Small:一氧化氮的线粒体靶向递送克服肿瘤的耐药和转移

线粒体是细胞的“能量工厂”,在细胞代谢过程中扮演着重要的角色。近年来的研究表明,线粒体在肿瘤的发生发展过程中发挥着重要的作用,Warburg认为细胞的癌变是线粒体功能发生不可逆损伤造成的。肿瘤的耐药和转移都需要ATP的参与,与线粒体息息相关。因此,以线粒体为靶点的药物是抗肿瘤药物开发的新方向。线粒体靶向递送是当前抗肿瘤纳米药物研究的一大热点,对最大限度地发挥药物的疗效具有重要的作用。

以一氧化氮(NO)为代表的气体治疗已成为一种新兴的、具有巨大应用潜力的治疗策略。线粒体是NO的主要作用靶点。NO能通过作用于线粒体影响细胞ATP的合成。由于NO气体分子的特殊性,如何实现一氧化氮的亚细胞靶向递送和可控释放,是一氧化氮用于气体治疗面临的关键科学问题。针对这一问题,浙江大学计剑、金桥研究团队在前期NO气体治疗的工作基础上(Biomaterials, 2018, 187, 55-65;Biomaterials, 2020, 246, 119999; ACS Nano, 2020, 14,347-359),通过将NO靶向递送到线粒体放大NO的治疗效果,有效克服了肿瘤的耐药和转移。

浙江大学高分子系的计剑和金桥研究团队合成了具有长半衰期的环糊精基NO供体,并基于超分子组装获得了阿霉素(DOX)和NO共传递的pH敏感线粒体靶向肽修饰的纳米载体。通过肿瘤组织微酸环境激活线粒体靶向肽实现NO的线粒体靶向递送,减少了细胞ATP的产生,并进一步抑制了耐药相关蛋白P-糖蛋白(P-gp)的表达。由于P-gp表达的下调,DOX的外排被有效抑制,从而提高了DOX在细胞内的富集,有效逆转了肿瘤的耐药性。通过动物实验也证明了NO和DOX的共传递能有效抑制肿瘤的生长。另一方面,一氧化氮的线粒体靶向递送还抑制了肿瘤相关微泡的产生。肿瘤相关微泡能将基质金属蛋白酶(MMP)、mRNAs等生物分子从细胞内运输到细胞外,是肿瘤转移的重要信使和媒介。通过细胞实验发现,NO的线粒体靶向递送有效抑制了肿瘤细胞的迁移和侵袭,动物实验也证明了NO的线粒体靶向递送能有效抑制肿瘤的转移。该研究工作提出了一氧化氮线粒体靶向递送的新方法,对最大限度地发挥一氧化氮的生理功能具有重要的作用,相关论文在线发表在Small (DOI: 10.1002/smll.202001747)上,共同第一作者是博士生邓永岩和贾凡,共同通讯作者是计剑教授和金桥副教授。