Small:具有血管阻断性能I型光敏剂对乏氧转移性肿瘤治疗性能研究

癌症,又称恶性肿瘤,是严重威胁人类生命安全的重大疾病之一,其最可怕之处在于容易发生转移和复发,肿瘤的大小、生存质量和生存时间直接影响着恶性肿瘤转移速率,肿瘤转移也是造成多数肿瘤治疗失败的最关键因素。癌细胞转移主要通过两个渠道,一是淋巴转移,这种方式只能转移到附近组织,危害相对较小;另外一种转移方式是血管转移,危害巨大。在肿瘤刚刚形成阶段,因为没有出现肿瘤血管,癌细胞无法进入人体血管,也无法转移到全身各处。一旦肿瘤血管出现后,癌细胞就会通过肿瘤血管进入人体血管,进而转移到肝、肺、胃、脑、骨等血管丰富、毛细血管众多的正常功能器官组织中。事实上,超过90%的癌症患者,最终死于肿瘤细胞的血道转移,因而如何预防肿瘤转移具有重要意义,而探究早期诊疗措施和预防转移方法是系统解决癌症治疗这一难题的关键途径。

相较于传统治疗手段,光动力治疗(photodynamic therapy, PDT)具有毒性低、选择性高、侵入性低及可协同治疗等优点。根据产生活性氧物种(reactive oxygen species, ROS)机理的不同,PDT可分为I型、II型PDT,其中I型途径主要通过电子转移生成超氧自由基(O2●-)、羟基自由基(OH)及过氧化氢(H2O2)等具有细胞毒性的物种;II型机制则通过传递能量给氧气产生单线态氧(1O2),促进细胞坏死和凋亡。然而,II型PDT中1O2产生量受肿瘤内氧气浓度限制,在肿瘤内部尤其是远离血管部位氧气浓度较低,无法产生足够1O2,使得治疗效果不理想。不同于II型PDT,I型PDT是通过歧化反应及Haber-Weiss/Fenton反应产生过氧阴离子自由基、羟基自由基等ROS杀死肿瘤细胞,作为非氧气依赖型治疗方法,I型PDT在严重乏氧(2% O2)情况下仍可以有效杀死肿瘤细胞。在此基础上,将I型PDT与血管阻断治疗相结合,控制血管阻断剂肿瘤内原位释放,在血管阻断治疗破坏肿瘤血管的同时,联合I型PDT乏氧环境杀死肿瘤细胞,对抑制肿瘤转移和复发,提高患者生存率将具有十分重要的意义。

图例:(a)纳米诊疗试剂(PBV NPs)的制备;(b)PBV NPs产生超氧自由基原理;(c)PBV NPs血管阻断/I型光动力协同作用肿瘤治疗。

南京工业大学董晓臣教授、邵进军副教授及其研究团队开发出一种血管阻断剂-BODIPY共价键接的光敏剂BDPVDA,采用含富电子的二异丙胺基官能团的两亲性聚合物给电子能力(mPEG-PPDA)对BDPVDA进行自组装,成功制备出两亲性纳米光敏剂PBV NPs。该纳米光敏剂具有较强的近红外吸收性能,且在730-nm激光照射下能够有效生成电荷分离态,进而与氧气反应产生具有细胞毒性的O2●-,杀死乏氧型肿瘤细胞;同时,PBV NPs在肿瘤微酸环境刺激下能够髙效释放血管阻断剂DMXAA,破坏肿瘤血管,防止肿瘤PDT治疗后的血道转移。在类型I光动力/血管阻断疗法协同作用下,肿瘤生长得到高效抑制,在整个生存周期内无肝肺转移发生。这一工作为合理设计抗乏氧转移性肿瘤光诊疗试剂提供了新的思路和见解,相关工作发表在Small期刊上(A Highly-Efficient Type I Photosensitizer with Robust Vascular-Disruption Activity for Hypoxic-and-Metastatic Tumor Specific Photodynamic Therapy, Small, DOI: 10.1002/smll.202001059)。南京工业大学博士生陈大鹏为本论文第一作者。