Advanced Science:肝细胞特异性敲除TMEM16A 钙激活氯通道抑制非酒精性脂肪肝形成

肝脏作为体内中枢代谢器官,对糖、脂质、蛋白质等营养物质的代谢调节起重要作用。在糖代谢中,当血糖浓度升高,肝脏利用葡萄糖合成糖原,过多的糖原通过磷酸戊糖循环转变为甘油三酯,从而降低血糖浓度来维持血糖浓度相对稳定。相反,当血糖浓度降低,肝糖元分解及糖异生作用加强,生成葡萄糖输入血中,调节血糖浓度来维持血糖浓度相对稳定。在调节脂质代谢中,主要在脂肪酸氧化、脂肪形成以及脂蛋白的吸收和分泌中发挥作用。

非酒精性脂肪肝(NAFLD)是一种无过量饮酒史,以弥漫性肝细胞肥大、大泡性脂肪变性为特征的代谢性疾病,包括单纯性脂肪肝以及由其演变的非酒精性脂肪性肝炎、非酒精性脂肪性肝纤维化、肝硬化等。近年来,久坐不动的生活方式,高热量的不健康饮食结构,遗传性的代谢紊乱如血脂障碍、肥胖病、糖耐量异常和胰岛素抵抗等,使NAFLD患病率越来越高,已成为现代最常见的一种慢性肝脏疾病。NAFLD主要表现为肝脏中脂质沉积、胰岛素抵抗以及炎性反应,并同时伴随着肝糖代谢紊乱的发生。值得注意的是,肝糖代谢紊乱可反过来进一步加重NAFLD的发展。因此,维持糖脂代谢的正常稳态是防治NAFLD的一个重要策略,但在目前NAFLD发病的过程中,糖脂代谢异常的机理不清,临床亦无有效的治疗靶点,因此,有必要进行深入的研究。

中山大学中山医学院周家国教授课题组长期致力于氯通道信号通路的生理功能研究,并证明氯通道与多种代谢性疾病发生发展密切相关。值得说明是,尽管已有研究证实肝细胞中存在钙激活氯通道(CaCC),但它的分子基础尚不清晰,且其在脂肪性肝炎中的作用更一无所知。课题组梁思佳研究员发现TMEM16A是肝细胞CaCC重要组成部分。有意思的是,不论是高脂饮食诱导还是体外棕榈酸刺激都能增加肝细胞TMEM16A表达以及CaCC电流幅度。与此同时,TMEM16A表达水平与NAFLD的严重程度呈显著正相关,提示TMEM16A表达上调可能NAFLD发生发展的关键因素。的确,随后研究进一步表明肝细胞特异性高表达TMEM16A进一步促进NAFLD的形成,相反,特异性敲除TMEM16A显著抑制NAFLD的进程。分子机制研究表明,TMEM16A与囊泡相关膜蛋白VAMP3相互结合并通过蛋白酶体信号通路对其进行降解,阻碍囊泡转运复合物SNARE形成,抑制葡萄糖转运体GLUT2往细胞膜上转运,引起肝糖代谢紊乱,最后促进肝脏脂质沉积、胰岛素抵抗以及NAFLD形成。

研究者相信,此项研究表明TMEM16A钙激活氯通道上调是NAFLD形成的重要机制,并将为寻找NAFLD治疗靶点提供新的思路和实验室依据。相关论文在线发表在Advanced Science (DOI:10.1002/advs.201903657)上。