Advanced Functional Materials:精确制导—兼具自催化及肿瘤微环境响应型尺寸可变化胶束靶向治疗乳腺癌脑转移瘤

超过30%的乳腺癌患者出现乳腺癌脑转移瘤(BCBMs),是乳腺癌患者发病和死亡的主要原因之一。尽管在肿瘤病变中,血脑屏障(Blood-Brain Barrier, BBB)部分被破坏,但其仍然阻止了大多数药物进入大脑,由于不能有效地穿过血脑屏障,因此多数药物不能带来满意的治疗效果。

目前,美国耶鲁大学神经外科周江兵教授,张申起博士与武汉大学人民医院神经外科陈谦学教授,合作设计并构建了一种具有自催化功能,同时兼具基于肿瘤微环境响应尺寸可变化的胶束载药系统,该系统提高了药物透过血脑屏障靶向肿瘤组织的能力,为乳腺癌脑转移瘤的靶向治疗提供了新的策略。相关结果发表在Advanced Functional Materials(DOI: 10.1002/adfm.201910651)上。 研究者通过心脏注射MDA-MB231-BR细胞构建乳腺癌脑转移瘤模型,发现在乳腺癌脑转移瘤微环境中,中心粒细胞弹性蛋白酶(NECP)显著增多,并且MDA-MB231-BR细胞膜上CXCR4受体过表达,由此,研究者设计了一种由AMD3100介导主动靶向肿瘤区域,同时基于肿瘤微环境NECP的剪切作用使胶束直径变小,并且包裹有小分子药物lexiscan具有自催化功能的载药体系(lexiscan-loaded, AMD3100-conjugated, shrinkable nanoparticles (NPs), 简称为LANPs)。该胶束载药系统是由两亲性嵌段共聚物在选择性溶剂中自组装形成的具有核-壳结构的纳米颗粒。胶束独特的化学结构能将难溶性药物增溶在疏水内核,在提高药物稳定性的同时又可降低其毒副作用;另一方面,通过对胶束亲水外壳应用AMD3100进行修饰,使其识别肿瘤区域从而实现药物的靶向传递。新型纳米胶束体系具有以下特征:(1)在血液循环过程中保持高度的稳定性;(2) AMD3100介导的主动靶向肿瘤细胞CXCR4,增强胶束精准靶向肿瘤区域,增加在肿瘤部位的聚集;(3) 进入肿瘤组织后,肿瘤组织中NECP作用于RLQLKL peptide进行切割,使胶束尺寸变小;(4)通过释放小分子药物lexiscan,激活腺苷受体以短暂的时间窗口开启血脑屏障,让更多的胶束聚集肿瘤部位,起到自催化的效果。研究者经231BR荷瘤小鼠模型的验证,该胶束载药系统显著提高了纳米颗粒在肿瘤部位的聚集,同时降低了化疗药物的毒副作用,有效的抑制了肿瘤生长,延长了荷瘤小鼠生存时间,为乳腺癌脑转移瘤的靶向治疗提供了新的策略。