Advanced Functional Materials:新型分子探针穿越血脑屏障实现对原位脑胶质瘤的诊疗一体化

血脑屏障的存在阻碍了绝大部分药物进入脑组织,使得脑胶质瘤的诊断和治疗变得十分棘手。为此,中山大学帅心涛课题组开发了一种新型的水溶性分子探针,可在脑胶质瘤的早期即穿越血脑屏障并靶向肿瘤组织。该分子探针不仅具有荧光和MR双模态成像的功能,同时在近红外光的照射下能够产生光热和光动力效应,从而杀死肿瘤细胞,实现对脑胶质瘤的诊疗一体化。相关结果发表在Advanced Functional Materials(DOI: 10.1002/adfm.201909117)上。

脑胶质瘤是一种非常致命的中枢神经系统疾病,平均成年患者的中位生存期只有 12~18 个月,生存时间超过 5 年的患者只占不到 5%,尽管近些年来医疗技术的发展取得了巨大的进步,但是在脑胶质瘤的诊断和治疗方面依然收效甚微,这是因为血脑屏障(Blood-Brain Barrier, BBB)的存在阻碍了100%的大分子药物和超过98%的小分子药物从血液进入大脑,导致传统的化疗很难起作用,当前,开发一种新的技术使其能够有效地诊断和治疗脑胶质瘤有着重大的意义。

目前替莫唑胺作为一种能够穿过 BBB 的药物,在治疗脑胶质瘤方面具有天然的优势,也在临床上应用多年,然而由于 MGMT 机制的表达所导致的耐药性,患者的应答率只有40%左右,对于那些高级别脑胶质瘤的患者,这一比例降低为20%。此外,核磁共振成像(MRI)一直被视为诊断各种疾病最有效的手段之一,而最常用的 MRI 造影剂马根维显(Magnevist)早已商业化并且在临床上应用多年,但是由于它不能有效地穿过 BBB,它在脑胶质瘤的诊断方面几乎不起作用。因而目前临床上迫切需要发明一种能够穿过血脑屏障的探针,使其能够在患病部位成像和治疗,并提高外科手术切除时的准确性,这具有重要的意义。

近年来,一些重要成果让人们看到了希望。比如,根据吸附转运机制或者受体转运机制可以使纳米粒子(50~200nm)穿越血脑屏障,进入到脑组织,然而,由于纳米尺寸的限制,他们在脑组织聚集的数量往往不会超过总量的1%,如此低的效率显然不能满足临床的需求。帅心涛课题组开发了一种新型的水溶性的分子探针。如图所示,在合成的带有羧基的近红外荧光分子吲哚菁绿(ICG)的衍生物的基础上,通过连接 T1加权MR造影剂Gd-DTPA和靶向环肽iRGD,得到了靶向分子探针。iRGD的加入赋予了探针同时靶向血管内皮细胞和肿瘤细胞的能力,此外由于所制得的分子探针尺寸极小,这个小分子探针在脑胶质瘤早期的就能高效地穿过血脑屏障,靶向肿瘤组织,进行 MR/荧光双模态成像,同时, ICG 片段能够在近红外激光的照射下产生光热和光动力效应,杀死肿瘤细胞。体内及体外的实验研究表明,该分子探针对原位荷瘤小鼠实现了较好的治疗效果。