Small:一种高效跨越血脑屏障的智能纳米剂用于脑胶质瘤的特异性磁共振成像和声动力治疗

恶性脑胶质瘤具有预后差、浸润性生长、复发率和死亡率高以及中位生存时间短等特点,这在很大程度上归因于血脑屏障 (BBB) 存在,严重限制了诊疗分子 (药物、MR造影剂等) 向大脑的成功输送,从而影响脑胶质瘤的诊疗效果。利用转铁蛋白 (Transferrin, Tf) 与BBB内皮细胞表面过量表达的转铁蛋白受体 (Tf receptors, TfRs) 相结合的方式跨越BBB是很有效的方法之一。文献上多报道将Tf作为靶向分子,修饰到如脂质体、聚-L-赖氨酸、PLGA、Au纳米颗粒等纳米载体的表面上发挥靶向作用,而将其作为纳米诊疗一体化载体则较少涉及,主要原因在于负载诊疗剂过程中蛋白容易变性失活,从而失去其功能。

针对上述问题,中国科学院上海硅酸盐研究所陈航榕研究员和上海交通大学附属第一人民医院王悍教授合作,采用一种温和仿生矿化策略,在铁饱和转铁蛋白上原位生长MnO2纳米晶,进一步高效负载声敏剂原卟啉。该制备方法很好保持了转铁蛋白本身具有的跨越血脑屏障和靶向脑胶质瘤的能力,并赋予其针对脑胶质瘤微环境响应的高特异性T1加权磁共振影像信号增强和高效超声动力学治疗。该研究近期发表在Small (DOI: 10.1002/smll.201906985)上。

该工作通过精确控制反应参数,在较温和条件下 (pH = 8.4) 成功将MnO2纳米晶原位生长到铁饱和转铁蛋白 (holo-transferrin, holo-Tf) 上,很好保留了转铁蛋白的结构,从而保持其跨越血脑屏障和靶向脑胶质瘤的能力;同时有力克服了传统方法通过强碱性或强氧化环境中实现锰氧化物在蛋白上负载,不可避免破坏蛋白质结构的问题。进一步将原卟啉 (ppIX) 作为声敏剂负载到holo-Tf上以获得MnO2@Tf-ppIX复合纳米粒(表示为TMPs)。尾静脉注射后,TMPs与BBB表面TfRs结合,通过转胞吞作用成功跨越BBB到达脑胶质瘤区域。由于肿瘤微环境的特异性,部分Mn2+可以从TMPs释放出来,从而实现微环境响应的磁共振信号增强。特别是当TMP通过受体介导的胞吞作用进入肿瘤细胞如囊泡中,进一步降低pH值和升高的谷胱甘肽浓度可诱导更多Mn2+释放,实现高特异性MR成像。原位施加超声后,由于声敏剂的高效负载结合转铁蛋白本身的靶向性和深穿透能力,可实现对脑胶质瘤的高效声动力治疗。更重要的是,这种基于转铁蛋白的诊疗一体化纳米剂具有优良的生物安全性和多功能性,展现了良好的临床潜力,并为多种脑部疾病的高效诊疗提供有益的借鉴。