Small:纳米递送系统能够降低小分子药物的肝毒性

纳米递送系统对于治疗诸如癌症及感染类疾病有巨大的潜力。但是,纳米药物在临床转化过程中面临的一个重要问题是毒性,尤其是肝毒性。因为大量的临床前研究表明:纳米药物在肝脏中的聚积与小分子原形药物相比显著增加。然而,对于已获批用于临床的众多纳米药物,并无数据表明其肝毒性有所增加。基于上述现实,目前对于纳米递送系统所致的肝毒性及其重要影响因素(除纳米粒自身的肝毒性外),我们知之甚少。该领域研究的缺失导致旨在实现临床转化的纳米药物研发中避免具有肝毒性的小分子药物。因此,纳米药物的肝毒性及影响其主要因素亟待研究。

Andrew Wang课题组前期研究发现:将肝毒性小分子药物渥曼青霉素(Wtmn)制备成纳米粒给予小鼠后,其肝毒性有所降低。基于该发现,Andrew Wang教授、Yu Mi博士及合作者中国医学科学院药用植物研究所的Feifei Yang副研究员选取氯丙嗪(CPZ)、7-乙基-10羟基喜树碱(SN-38)及Wtmn等3种具有肝毒性的小分子药物制备纳米粒,对纳米粒所致的肝毒性进行评价,并对其主要影响因素进行详细的研究。相关结果发表在Small(DOI:10.1002/smll.201906360)上。

将上述3种肝毒性化合物制备成纳米粒,静脉给予小鼠半数最大耐受剂量(1/2 MTD)后,以血清丙氨酸转氨酶 (ALT)、天冬氨酸转氨酶 (AST) 为指标,评价其肝毒性。结果表明:纳米粒组的ALT、AST值显著低于小分子药物组。免疫组化对血红素氧合酶-1(HO-1)和锰超氧化物歧化酶(Mn-SOD)染色结果进一步证实小分子药物组肝损伤较纳米粒组严重。该结果在不同品系的小鼠、单次/多次给药后均得到验证。一定大小的纳米粒进入肝脏后会被巨噬细胞摄取。研究人员进一步阐述了巨噬细胞摄取对于肝毒性的影响。结果发现:体外巨噬细胞对纳米粒的摄取,能够显著提高肝细胞存活率;体内将小鼠巨噬细胞敲除后给药,纳米粒组肝毒性显著增加。值得说明的是:与正常小鼠不同,在巨噬细胞敲除后给药,纳米粒组的AST、ALT值高于小分子药物组;免疫组化中阳性区域的增加值也显高于小分子药物巨噬细胞敲除前后差值。据此,研究人员得出:巨噬细胞的摄取是纳米药物肝毒性低的重要因素。

此项研究结果表明:纳米递送系统能够降低肝毒性小分子化合物所致的肝毒性,巨噬细胞对于纳米粒的摄取是降低肝毒性的关键因素。令人兴奋的是,该研究提供了纳米递送系统新的临床应用—将肝毒性化合物制备成纳米制剂以实现临床转化。基于众多化合物在研发过程中由于肝毒性问题无奈放弃,甚至批准上市后的药物因肝毒性问题被迫下架的现实,该研究为克服肝毒性问题提供了一种全新的策略,是连接药物递送系统和临床医学的桥梁。