Advanced materials:双锁纳米粒子扰乱PD-1/PD-L1通路用于有效肿瘤免疫疗法

癌症的特征是多种遗传改变或突变所引起的异常代谢和增殖。肿瘤细胞在药物代谢过程的基因突变或药物靶点的修复可引起细胞对传统疗法的耐受。最近,一种新型的簇状规则间隔短回文重复序列(CRISPR)/CRISPR相关酶(Cas),Cas13a(以前称为C2c2)被鉴定为RNA导向的靶向RNA的CRISPR效应子。 Cas13a / CRISPR RNA(crRNA)复合物在靶标目的RNA后同样会激活一般的RNase活性,导致细胞RNA的非特异性裂解,并最终导致程序性细胞死亡或休眠(即“附带效应”)。这种独特的“附带效应”自动绕过了实体瘤对传统疗法的复杂耐药性和逃逸机制,从而使CRISPR / Cas13a系统成为癌症治疗的理想治疗剂,具有降低有效剂量和最小化的耐药性的潜能。但是,这种“附带效应”并不是专门针对肿瘤细胞的,因为一旦任何细胞的RNA达到与Cas13a/crRNA复合物的互补结合,它就可以被激活。当全身施用基于CRISPR/Cas13a系统的药物时,可能会导致与肿瘤以外的组织中不希望的细胞死亡有关的安全性问题。 因此,仅在肿瘤细胞中限制CRISPR / Cas13a系统激活的可行策略对于基于CRISPR / Cas13a的药物在癌症治疗中的安全应用至关重要。

近期,南开大学刘阳研究员和合作者针对CRISPR/Cas13a系统的不可控激活,提出了一种可以限制CRISPR/Cas13a在肿瘤部位特异性激活的双锁纳米颗粒(DLNP)。DLNP具有核-壳结构。在血液循环或正常组织中,聚合物层赋予DLNP带负电荷的聚乙二醇化表面,可有效维持其循环稳定性。到达肿瘤微环境后,聚合物层降解为阳离子聚合物,从而促进CRISPR/Cas13a系统的细胞内在化和基因编辑的激活。类似于双锁保险箱,只有在低pHe和高H2O2浓度的微环境中,DLNP才能释放CRISPR/Cas13a系统。在这项研究中,选择靶向PD-L1基因的crRNA作为模型crRNA。通过精准控制CRISPR/Cas13a激活,DLNP成功地在肿瘤中富集并诱导PD-L1阳性的肿瘤细胞死亡和免疫系统的活化。

考虑到免疫效应细胞抑制途径的多样性,可以通过替换特异性crRNA的靶向基因而进行的进一步开发可能使DLNP成为快速开发安全有效的癌症免疫疗法的通用平台。相关工作以“Dual-Locking Nanoparticles Disrupt the PD-1/PD-L1 Pathway for Efficient Cancer Immunotherapy”为题,发表在Advanced materials (DOI:10.1002/adma.201905751) 上。