Advanced Materials:AIE进军免疫领域并展现优势:AIE分子引发线粒体氧化应激大幅增强免疫原性死亡

免疫原性死亡(Immunogenic Cell Death,ICD)是一种以释放多种损伤相关分子信号为特征的一种凋亡形式,在当前的免疫治疗中提供了新的理论指导。通过免疫原性死亡,许多癌症免疫原性差的情况能够被逆转,增强其免疫治疗的效果。免疫原性死亡过程中最重要的一个标志便是钙网蛋白从内质网转位到细胞膜外侧。转位到细胞膜外侧的钙网蛋白能够促进抗原提呈细胞,尤其是树突状细胞对肿瘤抗原的吞噬和提呈,从而高效的起始特异性抗肿瘤免疫应答。由于免疫原性死亡在癌症免疫治疗中的重要作用,自从免疫原性死亡概念出现以来,诱导癌细胞免疫原性死亡的药物开发一直备受关注。然而,目前有效的免疫原性死亡诱导剂非常有限。当前报道的能够引发癌细胞免疫原性死亡的除去少数化疗药物外,还有溶瘤病毒、γ射线、紫外辐照和少数光敏剂。

在这些免疫原性死亡诱导剂中,光敏剂能够吸收光能产生活性氧簇(ROS)进行原位的光动力治疗,具有优异的空间精准性,同时对正常组织不造成任何损伤。目前,仅有非常少量的光敏剂被证明能够通过激起癌细胞氧化应激引发免疫原性死亡。然而,目前这些光敏剂不能够引发足够的钙网蛋白转位来实现良好的免疫治疗效果。开发能够大幅提高癌细胞免疫原性死亡和钙网蛋白转位的光敏剂迫在眉睫!

造成目前一些光敏剂引发免疫原性死亡效果不足的原因有很多,其中平面分子结构导致的较强的分子间相互作用削弱ROS产生是一个主要的原因。聚集诱导发光(AIE)光敏剂通常富含分子内运动单元以及扭曲立体的三维结构,能够使得聚集的AIE光敏剂分子间相互作用大幅减弱,同时聚集也导致分子运动受限,使得AIE光敏剂所吸收的能量更多的用于荧光发射和ROS产生。正因如此,AIE光敏剂能够有效的在细胞内产生ROS。

更为重要的是,研究在特定细胞器的氧化应激对于促发免疫原性死亡是非常有意义的。目前,除去内质网氧化应激已经被证明能够有效引发免疫原性死亡外,几乎没有其他文献报道其他细胞器的氧化应激与免疫原性死亡的关系。南开大学生命科学学院丁丹教授课题组近期合成了具有扭曲三维立体结构的新型线粒体靶向AIE光敏分子,并首次实现了通过激起癌细胞线粒体氧化应激来大幅增强免疫原性死亡。结果显示,AIE分子靶向线粒体引发的线粒体氧化应激大幅提高了钙网蛋白转位以及ATP、HMGB1和HSP70的释放,极大地增强了癌细胞免疫原性死亡。并且通过对免疫原性死亡应激通路进行分析,证明了线粒体氧化应激高效引发免疫原性死亡的分子机制。体内免疫原性死亡效果验证实验和相关的免疫学分析也再次证明了线粒体氧化应激能够高效的促进癌细胞免疫原性死亡并引发持久的抗肿瘤免疫应答能力。相关成果发表在Advanced Materials(DOI:10.1002/adma.201904914)上,并于当期Inside Back Cover做简要介绍。