Advanced Materials:基于益生菌芽孢的口服纳米粒子生成器用于癌症治疗

凝结芽孢杆菌是被FDA批准的一类普遍认为安全的益生菌,口服以后对胃肠道炎症有一定的治疗作用。近年来,凝结芽孢杆菌与肿瘤等重大疾病之间的关系得到了广泛的关注,但大多数益生菌存在口服后无法在胃酸极端环境下存活的问题,限制了其在口服给药系统中的应用。另外,口服给药系统存在“易摄取,难转运”的难题,是导致大多数纳米粒不能有效穿透肠上皮细胞进入血液循环,进而导致药物口服生物利度降低的根本原因。因此,如何既能发挥益生菌改善肠道微环境的优点,又能在体内产生治疗性纳米粒克服肠上皮细胞的顶端屏障,实现特异、高效的细胞内运输是目前口服药物精准递送领域亟待解决的难题。

郑州大学张云教授,张振中教授和王蕾教授课题组针对以上在口服给药中存在的问题,利用益生菌芽孢(Spore)作为口服药物载体构建体内自主纳米粒子生成器进行了一些探讨:基于益生菌芽孢的纳米粒子生成器经口服以后可以保护药物顺利到达胃肠道,自主生成大量的DOX/SOR/Spore-DA NPs并有效地穿透上皮细胞,从而增加其在基底外侧的药物释放效率。该项研究得到了国家自然科学基金委、河南省科技厅等多个国家级以及省部级项目的资助。相关结果以“A Probiotic Spore-Based Oral Autonomous Nanoparticles Generator for Cancer Therapy”为题,在线发表在Advanced Materials (DOI: DOI:10.1002/adma.201903793)上。

由于益生菌芽孢(Spore)以一种休眠的生命形式存在于自然界,可以抵抗极端恶劣的胃环境,并且可以在小肠中重新萌发至代谢活跃的营养细胞,进而生长成益生菌定植在肠道。一方面,定植在肠道的益生菌能够通过分泌多种有益物质改善肠道微环境。另一方面,芽孢在肠道内重新生长成益生菌的同时,会伴有大量疏水性蛋白外壳的脱落。受到芽孢在肠道内自然生理过程的启发,本研究中构建了一种以益生菌芽孢为基础的口服自主“纳米生成器”。经脱氧胆酸(DA)修饰的益生菌芽孢装载药物之后(DOX/SOR/Spore-DA)可以有效保护药物通过恶劣的胃环境,并且不会影响芽孢在小肠重新萌发为成益生菌的正常定植能力。另外,当DOX/SOR/Spore-DA载药体系顺利通过胃环境被运送至小肠时,芽孢开始重新萌发,同时,其表面连接DA的疏水性蛋白随之脱落,随后通过自组装产生的治疗性纳米粒(DOX/SOR/Spore-DA NPs)可以通过胆汁酸途径有效地穿透肠上皮细胞,增加基底侧的药物释放量。体外和体内研究均证实了该自主纳米生成器可同时实现益生菌在肠道内的定植和治疗性纳米粒的生成,有效克服多重生理屏障,在肿瘤治疗方面表现出良好的应用前景。