Advanced Functional Materials:模拟病毒结构的pH响应聚合物纳米颗粒用于细胞内抗肿瘤药物递送

伴随着生物医药科学的发展,人们对疾病了解的不断深入,越来越多的大分子蛋白质多肽以及核酸类药物问世,使得基因编辑,细胞内信号通路调控成为可能。然而,生物体内的各种天然屏障使得大分子药物很难真正被人体吸收发挥作用。其中一种生物屏障就是细胞膜。蛋白质和核酸无法自主穿透细胞膜,所以只能依赖细胞内吞机制。当大分子被内吞进入细胞后,通常被囊泡包裹,经过加工之后与溶酶体结合。大分子如果不能在加工过程中脱离囊泡, 那么就会被溶酶体降解而彻底失去作用。所以,我们需要一种能够可控释放,并辅助脱离囊泡的药物载体。

芬兰赫尔辛基大学药学院Hélder Santos课题组,爱沙尼亚Tartu大学Tambet Teesula课题组以及泰国宋卡王子大学的合作研究者合成出了一种模拟病毒结构的聚合物纳米颗粒(ADMAP),并对它的特性进行了详细的阐述。ADMAP以缩醛化天然葡聚糖(AcDX)为核心,模拟病毒的遗传物质载荷;另外在AcDX上用可逆加成-断裂链转移聚合(RAFT)接枝甲基丙烯酸月桂酯-甲基丙烯酸(LMA),模拟病毒的衣壳蛋白。LMA在生物体液的中性pH下,没有穿膜活性;到了内体囊泡的偏酸性环境中,它通过质子化改变亲疏水性,从而获得穿膜活性,帮助药物脱离囊泡进入细胞质发挥作用。这种酸碱响应的穿膜机制与病毒脱离囊泡入侵细胞有异曲同工的效果。聚合物合成之后,可以在微流控芯片上进行纳米沉淀,得到均一的,药物包封率高(80.7%,w/w)的纳米粒。这些纳米粒在pH 5.0(即晚期核内体late endosome pH)实现药物释放,并增加了核内体膜的通透性,成功提高了抗肿瘤药物对于肠癌细胞(CT-26)的杀伤效果。在表面修饰肿瘤穿透肽(tumor penetrating peptide)以后,纳米粒不仅能够穿透3D肿瘤球,而且显示出显著优于游离药的治疗效果。5天给药后,3D肿瘤球最终解体。 研究者相信,ADMAP的独特结构,以及协同的药物释放和细胞内药物递送机制,在大分子药物抗肿瘤药物递送方面具有广阔应用前景。相关论文以“A Virus‐Mimicking pH‐Responsive Acetalated Dextran‐Based Membrane‐Active Polymeric Nanoparticle for Intracellular Delivery of Antitumor Therapeutics”为题,在线发表在Advanced Functional Materials (DOI: 10.1002/adfm.201905352)上。