Advanced Functional Materials:多功能适配体-DNA聚环结构用于人耐药白血病的协同靶向治疗

化疗作为癌症治疗的主要手段之一,由于其传递效率低、副作用较大以及长期使用产生的多重耐药性(multidrug-resistance,MDR)而受到很大的限制。其中,MDR受到更多研究者的关注。研究表明,药物外排转运蛋白(如P-gp)的过表达是产生MDR的重要潜在机制,其会导致肿瘤细胞药物外排,从而造成肿瘤抑制效率低下和肿瘤复发。因此,寻找克服肿瘤细胞MDR的有效方法对提高癌症治愈率具有重要意义。目前,基于金纳米粒子、有机纳米粒子和高分子纳米材料等构建的治疗平台面临着难以功能化、明显的细胞毒性和免疫反应的挑战。DNA作为一种生物内源性物质,具有序列可编程性、自动控制合成、易于修饰等特点。近年来,基于DNA构建的纳米结构已广泛应用于生物传感、生物成像及生物医学领域。尽管已有大量有关DNA纳米结构作为药物载体的研究报道,但是DNA纳米结构的自组装率远低于100%,且目前的分离方法(离心、透析、凝胶电泳)往往会对DNA纳米结构产生破坏或污染,此外,受DNA纳米结构稳定性的限制,大多数DNA纳米载体的抗肿瘤效果欠佳。

南京大学朱俊杰教授课题组和青岛大学毕赛教授合作近期在DNA多功能纳米载体用于MDR肿瘤的治疗研究中取得重要进展。他们构建了一种多功能适配体-DNA聚环结构(AptDPCs),联合化疗和基因治疗,实现了人耐药白血病的协同靶向治疗。

在该研究中,他们首先采用一步自组装法合成DNA聚环结构(DPCs),并采用荧光基团、载药位点和反义寡链核苷酸(AS ODN)等对DPCs进行功能化,从而实现MDR肿瘤细胞的生物成像、药物递送和基因治疗。此外,为了提高DNA纳米结构的纯度、实现药物的靶向递送,该工作通过磁分离技术得到了适配体修饰的DPCs(AptDPCs),同时实现了DNA纳米结构的高效无损纯化和磁性载体的循环使用。最终自组装得到的AptDPCs具有较高的长径比,且其刚性结构能够有效抵抗核酸酶的降解,具有良好的生物稳定性。当负载阿霉素(Dox)的AptDPCs(Dox-AptDPCs)被MDR人白血病细胞(K562/D)特异性摄取后,在核内体的酸性环境下,Dox迅速从AptDPCs中释放出来,逐渐扩散到细胞质,甚至扩散到细胞核中,从而诱导肿瘤细胞凋亡。同时,AS ODN与MDR1 mRNA杂交,特异性地抑制P-gp的表达,防止Dox泵出细胞,提高Dox在肿瘤细胞中的累积量,增强了MDR肿瘤细胞对药物的化学敏感性,有效抑制肿瘤生长。体外和体内研究证实,在化疗和基因治疗的协同作用下,AptDPCs不仅可以实现靶向药物递送,显著降低系统毒副作用,而且可以下调P-gp的表达,有效增强MDR肿瘤的化疗效果,为MDR肿瘤靶向纳米治疗平台的开发开辟了新的途径。相关论文在线发表于Advanced Functional Materials(DOI: 10.1002/adfm.201905659)杂志上。