Advanced Science:基于生物正交化学的T细胞膜仿生纳米技术在肿瘤靶向治疗中的应用

肿瘤光热疗法(Photothermal Therapy,PTT)是一种利用光敏剂吸收近红外光,并将光能转化为热能,进而实现肿瘤的有效清除新方法,具有简单、高效的优点。然而,纳米材料介导的PTT效应通常会面临纳米颗粒的肿瘤靶向不足的问题,限制纳米药物在肿瘤内部的蓄积,降低光热治疗效果与生物安全性。为进一步增强纳米药物对肿瘤的PTT效应,发展新型的靶向修饰与天然安全的生物识别提高纳米药物在肿瘤中的富集与生物安全性显得尤为重要。

细胞膜仿生纳米颗粒作为一种有前途的肿瘤靶向治疗策略,能很好地保留细胞的天然特性与生物学功能。与其他细胞相比,免疫T细胞具有特异的肿瘤免疫识别能力,T细胞膜上的免疫识别蛋白,例如,T细胞受体(TCR),可以选择性识别肿瘤表面抗原激活T细胞,进而展现出对肿瘤的高亲和与杀伤能力。考虑到T细胞的肿瘤特异识别与免疫学功能,T细胞膜将是肿瘤靶向药物递送的天然优良载体。然而,由于肿瘤细胞高突变性与免疫微环境的影响通常会导致肿瘤产生“免疫逃逸现象”,而双重靶向策略可能为提高纳米药物的肿瘤靶向治疗效应提供一种更为可靠、有效的方法。

近年来,随着生物连接技术的发展,基于代谢工程(Metabolic Engineering)与生物正交化学(Bioorthogonal Chemistry)的标记策略凭借其无损、高效、特异、稳定的特点,正日益成为一种理想的人工靶向与标记技术。该技术通过细胞糖代谢工程在靶细胞中无损引入特定的点击化学报告基团,构建肿瘤或T细胞表面的人工“受体样”靶点,然后通过生物正交反应与携带配对基团的药物递送体系或分子探针进行共价连接,从而在复杂环境选择性实现对靶细胞的识别与特异靶向。

蔡林涛研究员课题组在前期工作基础上(Advanced Functional Materials,2019,1807528;ACS Nano,2016,10,10049;ACS Nano, 2014, 8, 5468;Small, 2019, 15, 1804383;Small, 2017, 13, 604036;Biomaterials, 2018, 181, 199),利用生物正交-糖代谢技术将在肿瘤部位构建人工靶点-BCN基团(双环[6.1.0]壬炔),同时采用糖代谢技术将叠氮基团(N3)嵌入T细胞膜中,然后将提取的N3功能化的T细胞膜覆盖在吲哚菁绿(ICG)/聚合物纳米核心表面,构建了仿生纳米颗粒(N3-TINPs)。T细胞膜上的特殊蛋白(T细胞抗原受体,TCR)赋予了N3-TINPs的肿瘤细胞免疫识别能力,而且功能化的N3基团能够与肿瘤细胞上糖代谢标记的人工靶点BCN基团发生高效、特异的生物正交反应。

研究结果表明,N3-TINPs利用人造靶向和天然靶点双导向治疗技术,极大程度的增强ICG在肿瘤部位的富集。在荧光成像引导下,采用近红外激光激发聚集于肿瘤内部的ICG,在肿瘤病灶产生局部高温,实现了癌症可视化精准光热治疗,并彻底消除小鼠肿瘤。同时,在纳米光热治疗过程中小鼠保持着良好的生存状态且无肝肾功毒性,表明生物正交的T细胞膜仿生纳米治疗体系具有良好的生安全性。该T细胞膜仿生纳米颗粒通过人工生物正交靶向与免疫识别作用可有效克服肿瘤“脱靶效应”,从而提高纳米药物的肿瘤蓄积与疗效,是一种新型、安全、高效的药物靶向递送策略,为肿瘤免疫靶向治疗提供新思路。

该工作以“T Cell Membrane Mimicking Nanoparticles with Bioorthogonal Targeting and Immune Recognition for Enhanced Photothermal Therapy”为题,发表在Advanced Science (DOI:10.1002/advs.201900251)上,第一作者为中国科学院深圳先进技术研究院的韩雨彤,潘宏与李文军,蔡林涛研究员与郑明彬副教授为该论文的通讯作者。