Advanced Science:细胞膜介导的金属离子靶向输送

金属离子在调控酶的激活、炎症响应、细胞的生理行为以及蛋白质的合成等生理活动中扮演着重要角色。因此,金属离子在疾病治疗、药物传递、影像诊断、生物催化、生物传感等生物医学领域具有重要的应用。例如,作为临床上应用最广泛的化疗药物——铂类化合物常被用于癌症治疗。此外,金属离子在临床上被广泛得用于影像探针,如用含金属的化合物作为CT造影剂和MRI造影剂等。

为了解决小分子金属化合物容易被体内清除和较高的系统毒性问题,金属离子与聚合物组成的复合体系被作为第二代替代材料而进行广泛的研究。然而,外源性材料始终不可避免得会引起体内免疫反应和副作用等。截至目前,合成类聚合物材料作为医用材料的广泛使用仍然存在许多不确定性。这一困境使得科学工作者寻求生物系统本身存在的生物大分子(例如蛋白和基因)来输送金属离子。这类生物大分子具有高生物安全性,但是缺点在于不具有特异靶向性。当将它们注射到体内后,其无法准确靶向到病灶部位,依然无法解决金属离子引起的安全性问题。为了使这些生物大分子更适合体内金属离子传递,常用的对策是在生物大分子表面修饰靶向分子或特异性抗体等。然而,较低的反应可控性会带来生物大分子交联、蛋白失活,重现性差等问题,进而造成这种化学靶向修饰的策略的实用性大打折扣。因此,尽可能避免使用外源性材料来实现高安全性和高选择性的金属离子体内输送是一个极富意义的研究课题。

武汉大学化学与分子科学学院冯俊教授团队针对这一挑战,提出了使用生物体内细胞膜来输送金属离子的策略。在复杂的生物体内,多种细胞系表现出对特定的组织具有归巢靶向现象。例如,巨噬细胞作为众多免疫细胞的一种,常常会主动靶向到伤口或者炎症部位;出血的伤口部位能够主动募集血小板;在心肌梗塞的动物模型中,祖细胞和移植干细胞已经被证明具有心肌归巢效应;此外,癌细胞也倾向于聚集在一起,在血管上皮附近形成新的肿瘤病灶,癌细胞的这种对同源癌细胞的趋向性被称为“同源粘附”。在这些特殊生理过程中,虽然明确的机理尚不完全清楚,但可以肯定的是,细胞膜表面的分子在其中发挥了重要作用。有研究指出,癌细胞的同源粘附主要是通过细胞膜表面的粘附分子(上皮细胞粘附分子ECAM,N-钙黏素,半乳凝素-3等)的作用实现。受细胞的这种独特的生物自然特性启发,冯俊教授课题组提出了可通过特定细胞膜实现金属离子靶向输送,并利用癌细胞膜验证了该策略在肿瘤治疗和诊断中的可行性。

得益于细胞膜上丰富的磷脂以及蛋白等,使得负电荷的细胞膜可以与金属离子相互作用。他们将提取的癌细胞膜与金属离子进行连续二次自组装,形成癌细胞膜充分包裹的杂化纳米粒子,该纳米粒子能有效负载Fe、Mn、Ru等多种金属离子,具有免疫逃逸、对同源癌细胞的特异性识别内吞、对同源肿瘤的高效靶向等生物特性,在肿瘤治疗、肿瘤荧光成像、肿瘤MRI成像等领域被证明具有较高的应用潜力。同时该杂化纳米输送体系由于含有细胞膜,还能负载疏水化疗药物。这些优势凸显了细胞膜介导的金属离子靶向输送策略具有广阔的临床应用前景。

该工作以“Cytomembrane‐Mediated Transport of Metal Ions with Biological Specificity”为题,发表在Advanced Science (DOI: 10.1002/advs.201900835)上,第一作者为武汉大学张明康博士,冯俊教授为该论文的通讯作者。