微酸环境驱动的DNA纳米机器人实现肿瘤胞外间质中ATP的特异性检测

在过去的几十年中,肿瘤微环境中的典型异常因素,如乏氧、胞外低pH和肿瘤相关酶的异常表达等,被研究者们广泛用来开发肿瘤诊断和治疗策略。最近研究表明,ATP作为生命体最主要的能量供体,在肿瘤胞外间质中维持着极高的浓度,约为正常组织胞外间质的1000-10000倍。肿瘤间质ATP改变了肿瘤中细胞和非细胞成分的表型,对肿瘤生长和转移起到了极大的促进作用。因此,实现肿瘤微环境内胞外间质中ATP的精准检测,不仅对于探究其在肿瘤发生和发展中的病理角色具有重要意义,而且可开发新型肿瘤诊断策略。然而,目前报道的传统小分子和纳米传感器容易通过内吞作用进入细胞,导致低的胞外检测准确性。此外,这些探针在组织和器官水平呈现非特异性分布,空间分辨率较低,难以实现肿瘤细胞外ATP的特异性检测。

近日,国家纳米科学中心李乐乐研究员联合赵宇亮院士团队设计了一种肿瘤微环境驱动的DNA纳米机器人(Apt-LIP),实现了肿瘤胞外间质中ATP的特异性检测。该纳米机器人主要包括两个模块:作为肿瘤细胞膜锚定元件的低pH穿膜肽(pHLIP),和ATP响应的适配体信号输出模块。纳米机器人经尾静脉注射后,pHLIP元件通过对肿瘤间质中微酸环境(pH = 6.5-6.8)响应,进而形成α-螺旋结构完成穿膜,从而特异性地将Apt-LIP锚定在肿瘤细胞膜上;随后适配体模块对肿瘤胞外间质中ATP进行 “turn-on”式的荧光响应,从而实现对胞外ATP的精准检测和成像。该设计不仅可将纳米机器人有效固载在肿瘤细胞膜表面,而且大大降低了纳米机器人在正常组织的非特异性分布,有效提升了检测的特异性和信噪比。研究表明,该纳米机器人不仅可在细胞水平上实现对细胞释放ATP的动态监测,而且可在活体水平上实现对皮下瘤及转移瘤胞外间质中ATP的实时、在体、特异性成像。该研究不仅为肿瘤胞外间质中ATP精准检测以及肿瘤诊断开辟了新方法,而且可拓展到其他肿瘤细胞外靶标的特异性检测。相关论文近期发表于Advanced Materials(DOI: 10.1002/adma.201901885)上,第一作者为国家纳米科学中心博士生狄正晗。