光驱动可注射水凝胶的原位聚合及其对肿瘤的光动力/免疫联合治疗

光动力治疗(PDT)是利用激光照射光敏剂后产生具有较强杀灭作用的活性氧(ROS)从而杀伤肿瘤细胞的治疗方法;同时,PDT治疗后,肿瘤细胞的碎片会产生少量的肿瘤相关抗原,从而激发抗肿瘤免疫效应。然而,肿瘤微环境通常处于乏氧状态,限制了ROS的有效产生;并且PDT治疗产生的免疫效应不足以有效清除残余肿瘤细胞并抑制转移。因此,持续改善肿瘤微环境乏氧状态、提高免疫系统的应答效率,开发有效的PDT/免疫联合治疗方法在肿瘤治疗领域具有重要意义。

可注射水凝胶能有效包覆生物活性物质并以溶液的形式注射到病灶部位,通过内源刺激(如pH、氧化还原、和酶)或外部刺激(如光)将其转化为凝胶。其中,光引发原位聚合水胶凝体系其时空控制精度高,可操作性更强而备受关注。然而,该体系大多数是由对组织穿透深度有限的短波长光(如紫外光)作为光源。虽然PDT过程可以产生单线态氧(1O2)和自由基等ROS,但利用PDT过程中产生的自由基引发水凝胶聚合的策略却鲜有报道。

近期,苏州大学刘庄教授的研究团队提出了一种全新的体内水凝胶可控制备和肿瘤PDT/免疫联合治疗方法:通过将光敏剂Chlorin e6(Ce6)与过氧化氢酶(CAT)结合,获得一种复合光敏剂(Ce6-CAT);随后,将Ce6-CAT与聚乙二醇双丙烯酸酯(PEGDA)混合获得可注射水凝胶前驱体,并在前驱体中加入imiquimod(R837)作为免疫佐剂;将可注射水凝胶前驱体注射到肿瘤病灶处,并采用660 nm的光进行照射,Ce6产生的自由基可引发PEGDA的发生聚合而原位形成水凝胶;同时,光照产生的ROS对肿瘤细胞具有较强的杀伤作用,可以对肿瘤进行长期的光动力治疗,如图1所示。

图1光驱动可注射水凝胶的原位聚合及其对肿瘤的光动力/免疫联合治疗示意图

该研究结果表明,聚合形成的水凝胶可将Ce6-CAT长期滞留在肿瘤处。其中,Ce6产生的ROS可对肿瘤进行有效的PDT治疗;CAT将肿瘤内源性H2O2分解生成O2,以持续改善肿瘤病灶处的乏氧状态,从而提高PDT的效果;同时,PDT治疗后的肿瘤细胞碎片引发免疫原性细胞死亡会产生肿瘤相关抗原,与R837共同作为免疫佐剂,能引起强烈的抗肿瘤免疫效应。此外,相较于单次PDT治疗,该研究中通过多次PDT反复激活免疫系统,显著增强了免疫应答效应。进一步结合使用检查点抑制剂(α-CTLA4)辅助治疗后,可有效抑制远端(转移)肿瘤的生长,并产生长期免疫记忆效应以避免肿瘤复发。相关研究成果发表于Advanced Materials(DOI: org/10.1002/adma.201900927)上,该论文的第一作者为苏州大学博士后孟周琪。

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