Advanced Healthcare Materials: 多功能纳米载药体系通过抑制热休克蛋白分泌杀死肿瘤干细胞

肿瘤干细胞(CSCs)是一类具有自我更新、分化潜能、高致瘤性和转移性的恶性肿瘤细胞群。CSCs是导致癌症复发、转移及放化疗失败的根源,从而为癌症的诊断和治疗提供了新思路,开辟了新途径。为了更有效地提高癌症治疗效率,必须寻找能特异性靶向与有效杀伤肿瘤干细胞的新策略与新药物。纳米技术作为跨学科领域的新兴前沿领域,为肿瘤干细胞治疗提供了具有独特物理化学性质和生物功能的材料以及工具。特别是纳米药物的研发,在靶向肿瘤干细胞输送药物方面取得了重要的进展,为肿瘤干细胞的研究与治疗提供了全新策略。

然而,由于CSCs具有较强的放化疗耐受性,传统的单一治疗不足以杀死CSCs。因此,靶向CSCs的联合治疗成为治疗癌症的新策略。光热和磁热因其可控的高温效应与化疗联合治疗成为癌症治疗的新趋势。然而,热化疗联合治疗过程中面临的一个巨大挑战就是引起CSCs内热休克蛋白的高表达,从而给CSCs提供了良好的“保护伞”,使其免受进一步的治疗损伤。热休克蛋白对肿瘤干细胞的功能起着重要的调控作用,与肿瘤干细胞的自我更新、侵染和转移都相关。特别是,热休克蛋白Hsp90在肿瘤癌症治疗进化过程中也起到了“帮助”作用。因此,在靶向CSCs联合治疗的过程中有效抑制Hsp90的表达成为癌症治疗的关键。 多功能纳米体系 然而,由于CSCs具有较强的放化疗耐受性,传统的单一治疗不足以杀死CSCs。因此,靶向CSCs的联合治疗成为治疗癌症的新策略。光热和磁热因其可控的高温效应与化疗联合治疗成为癌症治疗的新趋势。然而,热化疗联合治疗过程中面临的一个巨大挑战就是引起CSCs内热休克蛋白的高表达,从而给CSCs提供了良好的“保护伞”,使其免受进一步的治疗损伤。热休克蛋白对肿瘤干细胞的功能起着重要的调控作用,与肿瘤干细胞的自我更新、侵染和转移都相关。特别是,热休克蛋白Hsp90在肿瘤癌症治疗进化过程中也起到了“帮助”作用。因此,在靶向CSCs联合治疗的过程中有效抑制Hsp90的表达成为癌症治疗的关键。

针对这一问题,河北大学药物化学与分子诊断教育部重点实验室张金超和刘丹丹等人制备出多功能的二氧化硅包覆四氧化三铁纳米载药体系。该体系表面修饰CSCs特异性抗体,并负载Hsp90抑制剂17-DMAG(HSPI)。通过外加交变电磁场使纳米材料产生磁热并同时释放HSPI,有效提高热化疗联合治疗效率。相关结果发表在Advanced Healthcare Materials(https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/adhm.201900160)上。

多功能纳米载药体系通过内吞作用进入细胞,经过外加交变电磁场使Fe3O4 NPs产生局部高温,并释放HSPI,实现热化疗联合治疗。研究者首先探讨了经CD44-HSPI/Fe3O4@SiNPs作用后的乳腺癌肿瘤干细胞的干性及胞内Hsp90的表达。然而结果与预期假设不符,与普通乳腺癌细胞相比较,该纳米体系并未降低CSCs内Hsp90的表达。究其原因发现,Hsp90分为细胞内和细胞外(eHsp90)两种类型,而eHsp90需要经过细胞内体(endosome)释放到细胞外,进而影响细胞的功能。有趣的是,多功能纳米载体经内吞后也进入细胞内体,通过在细胞内体中释放HSPI阻断eHsp90的功能,抑制CSCs的生长及肿瘤的形成。研究者进一步探究该材料作用机制认为eHsp90通过受体介导的PI3K/Akt、G蛋白及Ras信号通过影响肿瘤干细胞的生长,同时也维持CSCs的干细胞特性。该多功能纳米载药体系衰减了eHsp90的功能,从而为靶向CSCs的癌症治疗提供了新思路。

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