Advanced Functional Materials: 微生物世界的礼物——酵母来源葡聚糖活性涂层让骨种植体更加牢固

以金属钛或其合金为主要材质的骨内种植体,因其优良的机械性能与生物相容性,被广泛应用于骨骼缺损和牙齿脱落的治疗,目前的临床成功率可满足普通患者的基本修复需求。然而,许多患者由于年龄、代谢性疾病或其他因素,骨密度降低,造成骨整合的难度增大;加之患者对于术后生活质量的期望普遍提高,临床上对于种植体的修复效果提出更高需求。研究表明,单纯通过增强种植体表面的骨细胞粘附来促进骨整合,效果非常有限。这是因为骨整合是一个多种细胞参与、多种因素影响的高度动态的过程,所形成的组织微环境,对于最终修复的效果至关重要。然而,对于设计种植体的研究者来说,在这一修复过程中,针对哪一类细胞的活性,采取怎样的方式调控,才能最为高效、全面地促进骨整合,调动骨再生的潜力呢?

近年来,来自发育生物学与骨科材料领域的学者从不同角度揭示,巨噬细胞,这类天然免疫系统进行异物识别与应答的主要成员,在骨(和其他多种组织)的发育、修复、再生过程中发挥关键作用。这类细胞能迅速富集于组织-材料的界面,而且可随着微环境的变化,通过释放不同类型的细胞因子,调节组织生长与功能。例如,其分泌的抑瘤素(OSM)诱导骨细胞的分化成熟,多种生长因子(VEGF,PDGF等)促进骨组织的血管化,适量的白介素促进组织矿化等。巨噬细胞仿佛是指挥整个组织修复再生过程的“司令部“,引导修复过程中各类细胞进行高效有序的互动。但同时,巨噬细胞的过度活化,也会诱发过度的炎症,带来安全问题。如何恰当、有效地诱导巨噬细胞,利用其再生能力调控修复,是非常有价值的一个课题。

澳门大学王春明课题组与南京大学董磊课题组合作研究,并得到新加坡国立牙科中心余娜的帮助,对于使用生物活性大分子调节巨噬细胞的组织修复活性进行了深入挖掘。根据猜想,包含特定糖单元成分的物质,可有效激活巨噬细胞两类重要的表面受体(TLR与Dectin家族);而配体的糖单元成分、结构和尺度,决定了具体的免疫活化方式和强度。通过对6种多糖结构进行实验筛选,比较其刺激巨噬细胞分泌促成骨因子(尽可能高)和诱发炎症因子(尽可能低)的能力,最终敲定了源于酵母的Zymosan成分进行进一步研究。Zymosan是酵母等真菌生物细胞壁的组成部分,主要包含β-葡聚糖。Underhill和Brown等学者曾对葡聚糖激活巨噬细胞的作用机制及其下游信号产生的效应进行了深入探讨,指出在数个微米级的zymosan具有最佳免疫活化效果。本研究首先使用N,N’-羰基二咪唑(CDI)对zymosan颗粒表面进行活化,再对钛种植体表面进行预处理,以硅烷偶联剂作为媒介,将自然尺寸为1-2微米的zymosan颗粒桥接于金属钛的表面,并对修饰的用量进行了梯度尝试。随后,通过一系列体外体内实验,证实钛表面适量zymosan涂层能够诱导巨噬细胞大量分泌OSM、VEGF等促修复因子,促进种植体在大鼠体内的骨整合,同时不会造成免疫毒性。此外,有趣的是,本研究所采用的酿酒酵母,以其强大的啤酒酿造及面包发酵功能著称,可谓是微生物界为再生医学送上的一个“不可思议”的礼物。

研究者相信,生物医用材料的设计,可更加注重对于机体微环境、尤其是免疫微环境的协调与调动。本探索为今后设计通过调节材料界面免疫反应而促进组织再生的策略提供了创新基础。相关论文第一作者为澳门大学硕士研究生石雨琛与博士后研究助理王琳涛,在线发表于Advanced Functional Materials (DOI: 10.1002/adfm.201804483)上,并已被选为当期Front Cover文章。