纳米免疫车票:联通系统和粘膜免疫应答

肠道传染病,如沙门杆菌、轮状病毒和手足口病毒感染等,已经成为全球儿童死亡的罪魁祸首。疫苗是应对这一挑战的首选策略。针对上述传染病的理想疫苗应可以在肠黏膜表面引发粘膜抗体IgA的分泌以及T细胞的活化,从而在病原体入侵处形成第一道防线。与此同时,也应该具备激活体液免疫和细胞免疫应答的能力,在机体内进一步清除感染的病原体,提供长久免疫保护。

但是,现有临床应用的疫苗均不具备系统性和粘膜双响应的性能。口服疫苗(如Rotarix®、Orochol®等)虽然可以引发肠道免疫,但是其递送过程需要克服复杂的肠道微环境(pH、消化液中的酶、肠道微生物等),导致其免疫响应效果较为有限,限制了其大规模使用。另一方面,注射免疫(如肌肉注射、皮下注射等方式)活化的免疫细胞仅停留于系统性免疫系统中,而无法引发粘膜免疫响应。那么如何通过注射免疫的方式引起肠粘膜免疫保护呢?

中科院过程工程研究所生化工程国家重点实验室马光辉教授团队认为激活系统和粘膜免疫双响应的关键在于调控免疫细胞的归巢效应。正常生理条件下,肠粘膜中的树突状细胞(dendritic cell,DC)递呈抗原,同时分泌全反式维甲酸(all-trans retinoic acid,RA)以诱导周围的免疫细胞(如T细胞、B细胞和其他DC细胞等)表达肠粘膜归巢受体CCR9,特异性地向趋化因子CCL25浓度高的区域(小肠)富集,进而构建起粘膜免疫应答。那么如果可以构建一种纳米免疫车票,通过肌肉注射的方式在外周组织中递送RA和抗原,也许能以相似的方式诱导免疫细胞的肠粘膜归巢效应,从而打破生理屏障,同时引发系统性和粘膜免疫应答。

该课题组首先制备了具备角鲨烯油脂内核,聚乳酸/阳离子脂质体复合型外壳的复合型纳米颗粒(immunoticket),并将RA包埋于油脂内核,抗原吸附于颗粒外部。实验结果表明,immunoticket可以诱导抗原的溶酶体逃逸,提升抗原通过MHC I交叉递呈的效率,引发强烈的细胞免疫应答。同时,也可以在胞内聚并成较大油滴,形成RA的胞内缓释体系,持续地诱导免疫细胞表达肠粘膜归巢受体,诱导肠粘膜免疫应答。与商品化注射铝佐剂与游离RA混合对照组相比,immunoticket引发了较强的抗原特异性抗体在血清中的分泌,同时激活抗原特异性杀伤T细胞应答(系统性免疫)。同时,肠粘膜中也分布着较高水平的粘膜抗体IgA和抗原特异性递呈细胞DC和T细胞,显示其具备较强的粘膜免疫激活效果。

此项研究为对抗肠粘膜传染病提供一种新的研究策略,协同激活系统性和粘膜免疫应答。相关论文在线发表在Advanced Materials (DOI: 0.1002/adma.201801067)上,并于当期Inside Back Cover做简要介绍。