人工细胞器—让正常细胞抵御化疗毒性

癌症化疗中药物因不能区别癌细胞和正常细胞而给患者带来显著副作用,化疗时高浓度药物瞬时进入正常器官(如肝脏、心脏等)会对其造成严重损伤,加剧癌症患者的痛苦。随着材料和生物医学交叉研究的深入,纳米材料(如纳米药物/基因载体)已在肿瘤靶向释药中发挥重要作用,然而即使采用多靶向策略对纳米药物载体进行改造,仍有超过50%的药物会趋向正常组织并造成显著器官毒性,尤其是肝毒性和肾毒性。因此,保护正常组织免受药物侵害一直是癌症化疗面临的关键问题。

为此,浙江大学唐睿康课题组提出一种全新的癌症化疗策略:为细胞构筑人工细胞器,使其为正常细胞提供主动防御以抵抗化疗药物毒性。多数化疗药物,如阿霉素(DOX)、顺铂(cis-Pt),需进入细胞核并会优先插入富含GC碱基的核酸序列或与DNA聚合酶作用,引起DNA大量损伤,促使细胞启动凋亡程序以达到抗癌作用。本研究中,唐睿康课题组采用富含GC碱基双链寡聚核苷酸(ODN),以Au纳米笼作为骨架材料,通过巯基修饰将ODN组装到金纳米笼中,形成金纳米笼-核酸复合物(Au-ODN),以化疗药物阿霉素(DOX)为模型药物,演示了Au-ODN作为人工细胞器的可行性及其在癌症化疗中对正常细胞的保护作用。

研究证实Au-ODN可大量进入正常肝细胞,在细胞质中金纳米笼能避免胞内DNA酶对复合物中ODN的酶解,且含有Au-ODN的肝细胞能有效捕获进入胞内DOX药物(一个复合物颗粒大约可捕获520个DOX分子),有效切断DOX进入细胞核的通路,保护正常细胞免受化疗药物毒性损伤。此外,他们研究证实当胞内Au-ODN浓度高于15 nM时,Au-ODN可显著保护细胞抵抗化疗药物毒性。随后,他们将Au-ODN经尾静脉注射到荷瘤小鼠体内,发现Au-ODN具有显著肝趋向性,可有效进入肝脏细胞且细胞内Au-ODN浓度(≈30 nM)高于临界保护浓度,能有效捕获进入肝细胞内的DOX,阻止药物继续发挥作用,保护肝脏免受DOX损伤。研究同时表明:在荷瘤小鼠中,肿瘤组织细胞内的Au-ODN浓度约为5.6 nM, 由于低于临界保护浓度,因此该材料对进入肿瘤内的DOX捕获作用微弱,对药物的抗肿瘤作用基本没有影响。此外,金纳米笼材料具有良好的近红外光(NIR)热效应,可采用NIR对肿瘤进行照射,使肿瘤细胞内被Au-ODN捕获的DOX再次释放并继续发挥抗癌作用,可进一步消除肿瘤内Au-ODN对DOX的抗肿瘤作用的潜在影响。

本研究中,通过Au-ODN纳米材料在细胞内的植入实现了癌症化疗中既保证药物抗癌效果又保护肝脏免受药物损伤,显著提高了小鼠在化疗时的存活率,为癌症化疗中保护正常器官或组织提供新方法。

更重要的是,该研究提出了利用纳米材料提高细胞抗外界胁迫(药毒性)的能力,展示了纳米材料可以作为人工细胞器实现超级细胞的构建,为材料和生物的功能化装配复合提供了新概念和新思路。相关论文近期发表于Advanced Materials(DOI:10.1002/adma.201801304 )上,浙江大学博士生赵瑞波和硕士生刘雪瑶为论文共同第一作者。