可注射水凝胶用于精准基因治疗缓释载体

耐药性是导致肿瘤化疗失败的重要原因,研究克服耐药的有效新途径、提高患者存活率是当前肿瘤治疗中迫切需要解决的课题。化疗药物的耐药性由多方面因素介导,由Bcl-2家族介导的非泵耐药性就是其中很重要的因素。Bcl-2蛋白是许多疾病和肿瘤凋亡过程中的关键调节因子,有研究表明许多肿瘤细胞中存在Bcl-2的过表达现象,正是由于Bcl-2蛋白的大量表达,肿瘤对于化疗药物产生了明显的耐药性,这对于肿瘤的治疗造成了极大的阻碍。幸运的是,近期研究表明孤儿核受体Nur77可以在核外结合Bcl-2并改变Bcl-2的构象,从而逆转Bcl-2的功能,使其从抗凋亡蛋白变为促凋亡蛋白。这一发现为耐药肿瘤的治疗提供了新的方向,即利用“化敌为友”的策略,实现Bcl-2介导的耐药肿瘤基因治疗。但如何有效地将Nur77基因递送到肿瘤细胞内并使其发挥作用、提高其成药性成了实现这个治疗方法的关键。

厦门大ss学吴云龙副教授团队联合新加坡材料研究与工程研究所罗贤俊、李子彪教授团队,以低分子量的阳离子基因载体聚乙烯亚胺(PEI)为基础,设计并合成了阳离子三嵌段共聚物甲氧基聚乙二醇-b-聚ε己内酯-b-聚乙烯亚胺(mPEG-PCL-PEI),利用PEG片段与α环糊精(α-CD)的分子识别自组装能力及PCL片段的疏水-疏水相互作用,形成可装载并缓释Nur77基因的可注射超分子水凝胶。优于普通阳离子基因载体转瞬即逝的转染效率,这种可注射水凝胶可实现长达1周的基因缓释作用,且保持缓释过程中的持续高转染效率。值得关注的是,以设计合理的阳离子水凝胶包裹基因复合物的方式可有效地延长基因药物在体内的半衰期,避免了频繁给药,若用于临床,可明显提高患者的适应性。研究者还在小鼠肿瘤模型上证实了这一可注射水凝胶装载Nur77基因对于Bcl-2介导的耐药肿瘤具有明显的治疗效果。

随着基因治疗技术和产品受到越来越多制药公司的青睐,我们相信可实现局部长效缓释的基因载体将在肿瘤治疗方面发挥更大的作用,本工作也将为可注射水凝胶用于精准基因治疗开拓新思路。相关论文在线发表在Advanced Healthcare Materials (DOI: 10.1002/adhm.201700159)上,并被选为该期的首封(Front Cover)文章做亮点报道。