还原响应触发ATP耗竭纳米胶束协同药物/基因逆转肿瘤多药耐药

多药耐药(Multidrug resistance,MDR)是导致肿瘤化疗失败的主要原因,如何逆转MDR是肿瘤治疗的一大难题。由膜转运蛋白(主要包括P-糖蛋白(P-gp)、多药耐药相关蛋白(MRP1-9)、肺耐药相关蛋白(LRP)和乳腺癌耐药蛋白(BRCP))介导的药物外排是产生MDR最为重要的机制。为了克服或降低肿瘤多药耐药,提高化疗药物的疗效,研究者已经从最初的单一药物治疗发展到了药物与药物、药物与基因等协同治疗。协同治疗通常是将化疗药物与化疗药物或基因装载于同一载体中来实现。不同化疗药物作用机制不同,但可以同时发挥作用,这在一定程度上可以克服肿瘤的多药耐药性,起到协同治疗的作用。纳米药物在给药时需要克服血液循环、肿瘤部位富集、肿瘤组织渗透、肿瘤细胞摄取、细胞内药物释放等重障碍才能达到最优的治疗效果。因此设计出能够在肿瘤部位特异性发挥功效的刺激响应性药物载体系统十分必要。刺激响应性纳米载体能够突破肿瘤多种生理障碍,可以将携带的药物安全有效的输送到肿瘤靶点,纳米载体的响应行为与肿瘤生理屏障的相互作用是决定其发挥功效的关键。

浙江大学Untitled化学系汤谷平教授团队和新加坡南洋理工大学平渊博士合作,合成了一种利用还原响应触发ATP耗竭的纳米胶束PSPP,该胶束可以同时输送疏水性药物紫杉醇(PTX)和亲水性小干扰RNA(siPLK1)用于逆转肿瘤MDR。PSPP具有明显的核-壳-冕层状结构,内核是由聚氧丙烯(PPO)组成可以包载PTX,中间层为小分子量的聚乙烯亚胺(PEI600)通过静电作用结合siPLK1,外层是聚乙二醇(PEG)保护层。该胶束稳定性好、载药率高,能够在肿瘤部位富集并被肿瘤细胞摄取,进入肿瘤细胞后,在谷胱甘肽(GSH)还原条件下,胶束携带的siPLK1最先释放出来,用以沉默PLK1蛋白,然后内核中的疏水药物PTX再释放出来,并且药物释放的同时胶束解离后的Pluronic P123-PEI单体能够快速耗竭肿瘤细胞内的ATP含量,从而有效抑制药物泵将药物泵出。PSPP联合输送PTX和siPLK1能够有效抑制肿瘤生长,通过调控ATP水平和PLK1等相关蛋白发挥协同效应,提高化疗药物PTX的敏感性,从而有效逆转肿瘤多药耐药,这种多功能纳米胶束在联合治疗的方面具有更大的应用空间。相关论文在线发表在Advanced Healthcare Materials(DOI: 10.1002/adhm.201601293)上。