金-钆复合纳米载体协助化疗药物突破肿瘤组织内部的病理屏障并实现可视化检测

化疗一直是癌症治疗最常用的手段之一。但在临床治疗中,化疗效果往往并不理想。对于内部间质高压、乏氧的实体瘤,化疗药物不仅需要通过肿瘤血管的生理屏障进入肿瘤组织,而且需要穿越肿瘤组织内的病理屏障到达肿瘤内部才能获得更好的治疗效果。大量研究表明,由于特定的尺寸,纳米载药系统可以通过增强的渗透和滞留(enhanced permeability and retention,EPR)效应通过肿瘤血管的生理屏障进入肿瘤组织。当前一个主要问题是化疗药物(包括纳米载药系统)很难穿越肿瘤组织内的病理屏障,在肿瘤组织内部的分布非常有限,从而限制了化疗的疗效。此外,化疗药物缺乏对肿瘤组织的识别,对正常组织具有明显的毒副作用:比如盐酸阿霉素(Dox)具有明显的心脏毒性。

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在纳米生物效应分析的研究过程中,国家纳米科学中心赵宇亮及其同事发现,金纳米材料由于良好的生物相容性、特殊的光学和光热转化性质、表面易于功能化。一些金纳米材料(比如金纳米棒),在近红外激光照射下能产生局域化的热,一方面可以用于肿瘤光热治疗,另一方面可以驱动药物释放。此外,金纳米材料表面修饰核磁造影剂钆可以实现多模态成像检测与分析。为此,赵宇亮研究员领导的研究团队,设计了一种具有化疗药物和钆造影剂高负载性能的金-钆复合纳米载体,并在低功率的近红外激光照射下,利用金-钆复合纳米载体产生的温和的热刺激,协助药物穿越肿瘤内部的病理屏障,进而提高化疗疗效。该载体的钆负载量达到了每个纳米颗粒上有1.5*106个钆离子,且和商用Gd-DTPA造影剂相比,该载体的弛豫率r1提高了3.6倍,因此具有更好的T1成像效果。小鼠静脉注射载体后,结合计算机断层扫描(CT)和核磁共振成像(MRI),可以清晰地观察到肿瘤的大小、位置、轮廓以及血管造影。在近红外激光照射下,载体本身产生的局域化的、温和的热(42-43℃),显示出了提高的病理学渗透和滞留(Enhanced Pathological Permeability and Retention,EPPR)效应:从肿瘤内部(4.8 mm)到肿瘤边缘(0 mm),载药材料的积累量分别提高到 2.8~3.9倍。载体表面修饰的透明质酸有效提高了三阴性乳腺癌MDA-MB-231细胞对载药材料的摄入。透明质酸可被肿瘤微环境和肿瘤细胞内溶酶体中的透明质酸酶降解,产生了酶响应的药物释放行为。由于该载药材料在肿瘤组织内部的渗透性明显提高,并且能在肿瘤位点特异性地释放药物,因此该载药材料在动物水平显示出提高的化疗疗效,并克服了Dox引起的毒性。

该项研究首次提出了EPPR(Enhanced Pathological Permeability and Retention)效应,为体内药物输运过程中如何克服病理学屏障提供了新的思路。金-钆复合纳米载体的化学设计,为获得高灵敏的多模态成像指导的同步治疗、提高肿瘤的治疗疗效,提供了新的方法。

相关工作近期以封面文章的形式发表在Advanced Materials(DOI: 10.1002/adma.201603114)上,第一作者为国家纳米科学中心学生王静和刘晶同学。