程序化纳米制剂:自我协同的肿瘤靶向治疗

随着纳米科技的快速发展,纳米药物传递系统在克服传统化疗药物的缺点,如溶解性差、选择性差、毒副作用大等,显示出巨大的应用潜力。其中相对有机纳米粒子而言,无机纳米粒子因其独特的优良性能(粒子尺寸均一可调和特殊的光学、电学、磁学性能等)被广泛应用于构建药物控制释放系统。然而,由于其制备成本高、合成繁琐、在体内难以降解导致潜在的纳米毒性,许多无机纳米载体很难实现临床应用。此外,纳米载体只是充当药物的赋形剂而载体本身并没有治疗功能进一步限制其临床转化。因此,设计安全、经济且具有治疗功能的新型纳米载体用于抗肿瘤药物的靶向传递仍然是当今科技工作者们的研究重点。

近年来,廉价且具有良好生物相容性的氧化锌纳米粒子被认为是极具前途的药物载体而备受瞩目。氧化锌纳米粒子在正常生理条件下能够长期稳定存在,而在酸性环境中(pH<5.5)容易降解,且在降解过程中产生具有破坏性的锌离子和活性氧(ROS)。假如降解发生在病灶部位,氧化锌纳米粒子可以充当治疗药剂有效杀死病变细胞。更值得一提的是,通过引入ROS敏感的化学键,氧化锌纳米粒子能够通过级联反应精确地控制药物释放。

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我们知道,在药物传递的过程中需要克服许多复杂的生理障碍。为了提高疗效,药物载体需要融合多种功能,如保护功能(延长其循环时间和屏蔽正常细胞的非特异性内吞),肿瘤靶向功能(增加其在肿瘤区域的富集)、穿膜功能(提高其细胞内在化效率)以及药物控制释放性能(提高药效)等。为此,武汉大学化学与分子科学学院张先正教授课题组设计并制备了一种具有肿瘤靶向功能的氧化锌鸡尾酒纳米制剂,成功地克服了化疗药物在体内传递的多种障碍。通过融合一系列程序化功能,该纳米药物传递系统能够主动响应肿瘤微环境并引发肿瘤细胞内的级联反应,从而实现自我协同的靶向治疗。该纳米制剂外层的透明质酸(HA)保护层能够屏蔽氧化锌纳米粒子(ZnO-DOX/R8)的正电荷,延长其在体内的循环时间。当其富集在肿瘤区域时,HA能够被肿瘤组织过度分泌的酶降解,暴露出细胞穿膜肽R8以增加其进入肿瘤细胞的能力。随后,氧化锌在酸性细胞器内涵体内发生降解,产生有毒的锌离子和大量的ROS。从而激活细胞内的级联反应,一方面ROS可以切断敏感键促进化疗药物(DOX)的释放,另一方面ROS本身和释放的DOX进一步协同杀死肿瘤细胞。通过精巧的设计,该多功能氧化锌鸡尾酒纳米制剂不仅解决了抗肿瘤药物选择性差的缺点,还有效避免了对正常细胞的损伤,成功实现了药物的精确释放和靶向治疗,在肿瘤治疗领域具有很大的应用前景。相关成果在线发表在Small杂志上(DOI: 10.1002/smll.201503280)