构筑配位聚合物形式的光敏剂前药输送体系用于靶向光动力学治疗

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        5-氨基乙酰丙酸(ALA)是一种临床上广泛使用的光动力学治疗(Photodynamic Therapy, PDT)前体药物,能够选择性地在肿瘤部位富集,并转化成高效光敏剂原卟啉(PpIX),通过亚铁螯合酶的催化形成亚铁血红素,实现在可见光的照射下,产生高活性的单线态氧来破坏包括蛋白质、核酸和脂质在内的多种生物分子结构,从而杀死癌细胞。就目前来看,ALA输送体系主要包括乳液和脂质体,乳液中的表面活性剂和脂质体中的磷脂双分子层能够有效包覆ALA,但是都缺少靶向输送能力,因此常用于体表的光动力学治疗。寻找一种具有生物相容性好,能够实现pH响应的可控释放以及具有肿瘤靶向性的ALA输送体系是目前PDT领域的一个重大挑战。

        基于这一目标,复旦大学高分子科学系郭佳副教授课题组与复旦大学附属华山医院徐可主任医师的研究团队合作,开发了一种基于ALA的配位聚合物输送体系,可实现靶向的PDT治疗。该材料以四氧化三铁纳米簇为核,ALA与锌离子配位形成的聚合物为壳层,以构成核壳形式的复合结构。其中,四氧化三铁纳米簇具有超顺磁性特点,可以在外界磁场的作用下进行快速富集和定向输送,亦可以作为造影剂用于T2加权的磁共振成像;以其为模板,基于ALA分子上的氨基和羧基与锌离子配位,可形成二维的片层结构包覆在模板表面,通过调控配体和金属离子的用量和反应温度,可以增加片层结构配位聚合的包覆程度,从而优化ALA的负载量(max. 17%)。在弱酸性条件下(pH = 5~6),ALA可以快速释放,表明该体系具有灵敏的pH敏感性。由于ALA自身对于癌细胞具有特异的靶向功能,因此在复合粒子被癌细胞捕获后,可在细胞内的弱酸性条件下释放出ALA分子和锌离子,经过一系列的生物合成路径后,形成高效的光敏剂原卟啉,从而对可见光(630 nm)辐照响应产生ROS造成杀伤效果。然而,在膀胱癌细胞T24的实验中,该体系比单纯的ALA前药具有更好的治疗效果,说明了释放的锌离子也具有生物活性,对癌细胞的生长起到抑制作用。同时,通过表征确认了该复合体系能够选择性在癌细胞内积累,并且对正常的293T细胞没有毒性。因此,可以预见,这种将药物分子与金属离子配位形成的纳米输送体系将为提高PDT治疗效果的发展上提供一条新思路。该工作发表在Small上(DOI: 10.1002/smll.201502131)。