利用手性金属超分子化合物与肽立体选择性自组装发展多功能治疗试剂

           26           阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD),即老年痴呆症,已成为现代社会中仅次于心血管病、癌症和脑中风的人类健康的第四大杀手。如今,全球范围内大约有三千五百万的AD患者,根据流行病学的预测,到2050年患者的数量会增加至大约一亿。截止到2012年,我国AD患者的绝对数量居于世界首位,且随着我国逐步迈入老龄化社会,老年人群的比例将会日益上升,客观上也增大了AD的潜在患病人群。AD病程时间长,目前尚无彻底根治的药物,使得AD患者已经成为社会和家庭的严重负担。因此,寻找针对这个疾病的有效治疗手段刻不容缓。

         尽管AD的确切发病机制目前尚不清楚,但是近期的大量研究表明,β-淀粉样蛋白(β-amyloid peptide, Aβ)在脑内的过度表达、聚集进而沉淀形成淀粉样斑块是AD的一个关键病理事件。抑制Aβ的聚集是预防和治疗AD的重要策略,具有重要的应用前景。

         同时,大量的研究表明,手性作用在Aβ聚集中发挥着重要作用,Aβ对于手性环境比较敏感。Aβ的手性识别在以Aβ为靶标的合理药物设计和探索Aβ自组装过程中的手性问题等方面至关重要,但是目前还很少见手性化合物对Aβ进行手性识别抑制的相关报道。同时,在临床研究中,手性药物往往只有一种对映体是有药理效果的,另一种对映体是没有活性甚至是有毒副作用的。为减少药物的毒副作用,寻找具有手性差异性的Aβ抑制剂是非常有意义的。

        中国科学院长春应用化学研究所曲晓刚研究员课题组(http://yjsb.ciac.jl.cn/daoshi_read.php?brow=47)曾发现金属手性超分子化合物可立体选择性抑制Aβ的聚集(J. Am. Chem. Soc., 2014, 136, 11655)。最近,针对这一问题又提出并设计了一种简单有效的,利用手性金属超分子复合物辅助β-片层阻断肽进行立体选择性自组装的方法,为获得Aβ的手性抑制剂开辟了新的研究思路。实验结果表明超分子化合物NiM可以和β-片层阻断肽自组装成有序的球状结构,同时这种有序的组装体可以有效抑制Aβ的聚集;而NiM的对映体NiP则无法和β-片层阻断肽进行有序组装,同样也无法抑制Aβ的聚集。该工作为进一步获得理想的Aβ手性抑制剂提供了一个新的途径和思路。相关研究结果在线发表在Small上 (DOI: 10.1002/smll.201501329)。