联合血管阻断剂和纳米抗肿瘤药物治疗实体肿瘤

small纳米技术的飞速发展催生了纳米抗肿瘤药物的诞生。在过去的二十多年中,研究人员利用各种纳米载体将小分子抗肿瘤药物装载在内部,显著改善了目前化疗药物的毒副作用和耐受性,并且可以利用肿瘤部位特有的“增强渗透和滞留”效应(EPR effect)实现药物在肿瘤部位的选择性富集。基于此,若干纳米抗肿瘤药物已经被批准进入临床使用。然而,当前抗肿瘤纳米药物所面临的一个瓶颈问题是纳米药物在肿瘤组织内渗透性差,难以到达实体肿瘤中心区,从而导致纳米药物疗效不高。研究发现,粒径在100nm左右的纳米粒子主要分布在实体肿瘤边缘的血管网络周围;而即便是粒径小至25nm的纳米粒子,也只能扩散到距离肿瘤血管40μm以内的距离。对于大量的远离肿瘤血管的区域,由于纳米药物无法到达,所担载的药物无法发挥作用,造成了纳米药物治疗效果一般、停止给药后肿瘤快速复发。因此,如果能够同时对肿瘤的中心和边缘区实现有效杀伤,那么实体肿瘤的治疗效果将得到一个明显的提升。

中国科学院长春应用化学研究所陈学思和汤朝晖研究员的课题组针对这一问题,提出了抗肿瘤纳米药物与血管阻断剂(vascular disrupting agent, VDA)联合运用的治疗策略:抗肿瘤纳米药物主要针对边缘区肿瘤细胞,血管阻断剂能够对纳米药物无法到达的肿瘤中心区实现最大化杀伤,从而实现对整个实体肿瘤的有效治疗。相关结果发表在Small(doi: 10.1002/smll.201500324)上

血管阻断剂是近年来发现的一类靶向肿瘤血管的安全高效的抗肿瘤药物。以小分子血管阻断剂康普瑞丁磷酸二钠(combretastatin A4 disodium phosphate,CA4P)为例,其进入体内后能够快速作用于肿瘤新生血管内皮细胞,引发其形态改变,增加血管的渗漏性,导致出血与凝血的发生,从而阻断下游毛细血管的血流和下游细胞的氧气和养分供应,造成肿瘤大面积的缺血性坏死。实体肿瘤的血管由于缺乏有效的基质膜和平滑肌细胞的保护,对于CA4P的反应尤为明显。因为肿瘤外围的细胞由于能够从周围组织中得到足够的氧气和养分供应,CA4P的抗肿瘤作用主要表现为对实体肿瘤中心区的大面积杀伤。这一作用恰恰与纳米药物的作用范围互补:后者主要到达血供充分的肿瘤边缘区域。因此,将CA4P与抗肿瘤纳米药物联用有望实现对整个实体肿瘤的全面杀伤。在本工作中,他们以顺铂/聚谷氨酸接枝聚乙二醇胶束为模型纳米药物,通过光声成像(MSOT)和组织学分析等手段,观察到该纳米药物在实体肿瘤内的分布是高度依赖血管网络的,并且主要集中在肿瘤的边缘区域。H-E病理切片显示,CA4P与顺铂纳米药物联用后72h,造成MDA-MB-435肿瘤92.8%的区域发生坏死,远高于单独使用顺铂纳米药物的15.0%和单独使用CA4P的62.2%。在小鼠皮下肿瘤模型治疗中,CA4P和顺铂纳米药物联用组也观察到了良好而持续的肿瘤抑制效果,结束观察时的肿瘤抑制率达到87.5%,远高于其它对照组。该结果证明联合运用小分子血管阻断剂能够大幅提升纳米药物对于实体瘤的治疗效果。这一策略有望推广到其他的血管阻断剂和纳米药物,为实体瘤的治疗提供新的思路。