第一届Wiley Online Library优秀文章推荐大赛一等奖作品回顾(二)

以下为获得一等奖的潘利强同学的作品:

对大多数普通人来说,2013年2月22日是一个平常的日子,然而对于从事抗体偶联药物(antibody-drugconjugates, ADC)研发的科研工作者来说却意义非凡,这一天罗氏的抗体药物偶联物kadcyla(通用名:ado-trastuzumab emtansine,T-DM1)毫无悬念地获得美国FDA批准,用于治疗HER-2阳性,对曲妥珠单抗和紫杉醇有抗药性的晚期或转移性乳腺癌患者。此后,T-DM1的成功上市掀起了各大药企在抗体偶联药物领域的投资、研发方面的热潮。作为一种新型抗癌药—抗体药物偶联物(ADC)的代表,Kadcyla或许不应该那么引人注目,因为早在2000年第一个抗体药物偶联物mylotarg(通用名:gemtuzumabozogamicin)就已经被美国FDA批准上市,尽管由于副作用辉瑞主动在2010年把mylotarg撤市,西雅图遗传的adcetris(通用名:trastuzumab emtansine)在2011年8月又通过FDA快速通道评审,代表ADC药物的真正成功。但是mylotarg和Adcetris都是针对血液肿瘤,和固体肿瘤相比组织结构相对简单,是ADC药物研发的理想靶点。相反,Kadcyla是美国FDA批准的,治疗固体肿瘤的第一个抗体药物偶联物,也是个体化治疗的一大突破。

从我四年前开始研究生生涯,我已对抗体偶联药物技术有了浓厚的兴趣,然而这一方面的文献浩如烟渺,让我这毛头小子一下子无所适从,不知该从何处入手,也不知如何才能窥得全貌。另外,各种专业的文献各自从细致的方面描述了抗体偶联药物的设计、特点、应用等方面的内容,我看完后觉得思绪纷乱,无法理清这一领域的所谓“设计思路”。比如,靶点的选择、抗体的选择和表达、linker的设计和选择、抗体偶联药物位点的选择等等,都影响抗体偶联药物的最终效果,在如此多的文献面前,我显得有些沮丧。只到有天偶然搜索得到Wiley旗下ChemMedChem上的一篇综述“ProdrugStrategies in Anticancer Chemotherapy”,如获至宝,看后犹如醍醐灌顶,畅快异常。

该文对前体药物从背景、分类、设计、应用方面着手进行了详细的介绍和描述。抗体偶联药物被其归纳至前体药物设计中的“主动靶向”。前体药物(prodrug),是指经过生物体内转化后才具有药理作用的化合物。文章介绍前体药物本身没有生物活性或活性很低,经过体内代谢后变为有活性的物质,这一过程的目的在于增加药物的生物利用度,加强靶向性,降低药物的毒性和副作用。同时,作者从肿瘤的生理、病理特征开始,历经前体药物的设计、输送、前体药物在肿瘤部位的释放、前体药物设计理念的比较和后续的发展等方面,最终用翔实的临床数据印证前面的设计理念,清晰地展现了前体药物(包括抗体偶联药物)设计的脉络图,堪称一幅药学界的“清明上河图”。该文章的内容庞杂,覆盖甚广,我将其大概内容用组织分布图如下概括:

我推荐从事药物研发的同学都可以看看这篇文献,它会让你在设计药物之前进行方方面面的考虑,而不囿于自己的专业范围,比如药化的同学只顾合成,然后筛选,而不考虑疾病的病理特征、化合物在体内的代谢;药剂的同学可以通过该文思考动物与人体在“EPR效应”方面的差异,设计被动靶向策略。对于抗体偶联药物或是相关领域的同学,该文高屋建瓴,纵观全局,不失为厘清思路、找寻灵感的好方法,建议细细阅读。另外,该文将各种前体药物的设计理念用示意图、结构式仔细标明,层层解剖,再结合各种图表式的归纳,对于急于了解相关领域、求知若渴的同学会有莫大帮助。