基于小分子干扰RNA和表阿霉素的时空协同克服肿瘤的多药耐药性

多药耐药性限制着多种药物的临床治疗效果,其主要原因是细胞中耐药基因的高度表达,其中mdr1基因编码Pgp蛋白将细胞内的药物大量排出细胞,而Bcl-2基因编码Bcl-2蛋白阻止了线粒体释放凋亡相关的细胞因子(如细胞色素C等)从而阻断凋亡相关的信号通路。这两种机理分别作为“外排相关”和“外排无关”的耐药机制在很大程度上阻碍了临床上的肿瘤化疗效果。

小分子干扰RNA(small interering RNA, siRNA)的发现给多药耐药肿瘤的治疗带来了新的希望,因为他们能选择性的抑制耐药相关基因的表达。但是siRNA作为一种负电性的核酸分子,很难自发的通过带有负电性的细胞膜。此外,siRNA还容易被生理环境中或者细胞内的核酸酶降解从而无法有效发挥其作用。纳米材料的引入可以解决这一问题,因为它们可以有效的保护siRNA并且同时将其高效的输送进入细胞。但是单一基于纳米材料的核酸治疗还不能解决肿瘤耐药性的问题,这是由于肿瘤发展出非常复杂的分子通路以及补偿机制以减弱核酸对其造成的干扰。因此核酸治疗需要向联合治疗的方向发展,这包括了多种核酸治疗或者核酸与药物治疗。

为了达到比较好的协同治疗效果,浙江大学化学系唐睿康课题组设计出一种基于仿生矿化的多组分纳米系统。该体系能同时将Pgp siRNA, Bcl-2 siRNA 和表阿霉素(epirubicin, EPI)同时组装到纳米磷酸钙矿物中,并且高效协同的将多种组分输送进入肿瘤细胞。细胞内酸性环境下释放出的Pgp siRNA能抑制细胞中药物的外排,Bcl-2 siRNA 能抑制细胞内的抗凋亡通路,从而能保证表阿霉素肿瘤抑制效果的最大化。这种基于生物矿化的多组分纳米体系能表现出良好的生物相容性和稳定性,是临床使用中较为理想的仿生纳米系统。

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