“生物集束炸弹”用于抗肿瘤药物纳米输送:接近目标才“开火”

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图1. “生物集束炸弹”首先游弋到肿瘤处,然后“卸载”“子炸弹”以便更接近目标细胞再“开火”, 从而完成整个CAPIR过程。

在过去的几十年中,抗肿瘤纳米药物研究蓬勃发展,与其相关的论文、专利和临床试验都快速增长[1],目前,纳米药物在肿瘤临床中也已经占有一席之地[2]。随着近期研究的深入,研究者们越来越认识到,纳米药物必须经过五步的CAPIR过程才能有效地输送并且释放抗肿瘤药到目标肿瘤细胞内,即 1)进入血液循环(circulation),2)通过高渗透性的肿瘤毛细血管(EPR effect)富集于肿瘤组织(accumulation),3)从毛细血管附近渗透进入肿瘤组织深处的肿瘤细胞附近(penetration),4)随后被肿瘤细胞摄取(internalization),5)最终在肿瘤细胞内将药物释放(release)。可以看到,这五步是一个串联过程,其总的效率是各步效率之积并取决于效率最低的步骤,因此,只能完成部分CAPIR过程的纳米药物将无法发挥预期的作用。换句话说,一个高效的抗肿瘤纳米药物必须同时、高效、完整地完成这五个步骤的CAPIR过程才能获得好的治疗效果[3]

但是,由于CAPIR过程中各步骤对纳米药物的要求大多是不同甚至相互对立的,目前还鲜有纳米药物能够高效地完成整个CAPIR过程。例如,包裹聚乙二醇(PEG)可以使纳米药物在血液中有较长的循环时间,但是PEG的存在不利于肿瘤细胞对纳米药物的内吞[4]。用靶向基团[5]或正电基团修饰纳米药物虽然可促进其被肿瘤细胞快速内吞[6],却也导致纳米药物在血液中被快速清除和在肿瘤中无法扩散[7]。再例如,直径为100纳米左右的纳米药物在血液中最稳定且易于在肿瘤组织中富集,但这种大尺寸不利于在肿瘤组织中的渗透[8]。因此,还没有一个纳米药物能够兼具所有的优势,协调统一包括PEG表面修饰及去表面修饰、电荷逆转和尺寸变化三组矛盾要求。

针对这一问题,浙江大学的申有青教授和国家纳米科学技术中心的赵宇亮研究员等提出了“生物集束炸弹”的概念,研制了一种树枝状大分子和脂质体的纳米组装体来解决这一困难:该“生物集束炸弹”能够“巡航”到并蓄积在肿瘤中,然后“卸载”“子炸弹”以便更接近目标肿瘤细胞再“开火”(释放药物),从而完成整个CAPIR过程。这种“生物集束炸弹”是包裹了约27个5纳米载药树枝状大分子的PEG化脂质体[9]。该45纳米颗粒通过血液循环(C)富集在肿瘤组织中(A),在肿瘤细胞的作用下“爆炸”释放出树枝状大分子,这些接近中性、携带着药物的小尺寸颗粒进一步扩散深入到肿瘤内部(P)酸性组织,并逐渐变为带正电荷靶向肿瘤细胞并使其快速内吞(I)。这些“子炸弹”在细胞内部“开火”释放出(R)抗肿瘤药物以有效“摧毁”肿瘤细胞。相较于单用抗肿瘤药物或常规纳米药物输送系统无法治疗荷耐药肿瘤细胞株的小鼠相比,这种“生物集束炸弹”可有效抑制该肿瘤的生长,治疗效果非常显著,同时不会引起小鼠体重下降或小鼠心肌细胞损伤等毒副作用。

参考文献:

[1] a) R. K. Jain, T. Stylianopoulos, Nat. Rev. Clin. Oncol. 2010, 7, 653; b) J. W. Yoo, D. J. Irvine, D. E. Discher, S. Mitragotri, Nat. Rev. Drug Discov. 2011, 10, 521.

[2] K. Bourzac, Nature 2012, 491, S58.

[3] Q. Sun, M. Radosz, Y. Shen, J. Control. Release 2012, 164, 156.

[4] S. Dufort, L. Sancey, J. L. Coll, Adv. Drug Delv. Rev. 2012, 64, 179.

[5] N. Kamaly, Z. Y. Xiao, P. M. Valencia, A. F. Radovic-Moreno, O. C. Farokhzad, Chem. Soc. Rev. 2012, 41, 2971.

[6] K. S. Timothy R. Pearce, EfrosiniKokkoli, Adv. Mater. 2012, 24, 3803.

[7] a) A. I. Minchinton, I. F. Tannock, Nat. Rev. Cancer 2006, 6, 583; b) J. L. Samir Mitragotri, Adv. Mater. 2012, 24, 3717.

[8] H. Cabral, Y. Matsumoto, K. Mizuno, Q. Chen, M. Murakami, M. Kimura, Y. Terada, M. R. Kano, K. Miyazono, M. Uesaka, N. Nishiyama, K. Kataoka, Nat. Nanotechnol. 2011, 6, 815.

[9] X. Ma, J. Tang, Y. Shen, M. Fan, H. Tang, M. Radosz, J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 14795.