应用于治疗的先进药物运载体系

本期Advanadhm201470038-gra-0001-mced Healthcare Materials 特刊重点评述了过去几年中在国际先进药物载体会议(International Advanced Drug Delivery Symposium (IADDS)上一些有特色的优秀研究工作,以及其他在药物载体方面有着杰出贡献的工作。自2007年以来,国立清华大学和工业技术研究院每年都举办IADDS,客观的在学术研究与工业生产需求的认知上建立起桥梁。本期特刊邀请国立清华大学的宋信文(Hsing-Wen Sung)教授和苏州大学的刘庄(Zhuang Liu)教授客座主编。主题包括刺激-响应型载体系统,靶向和成像技术,以及药物、基因和细胞运载体在病理学条件下的应用,其中涉及癌症、心脏、眼科和炎性创伤等病症。

刺激-响应型载体依靠它们在响应各种物理或化学刺激时,通过物理化学性质的显著改变可实现药物的可控运载,因此在近些年吸引了很多的注意。通常物理刺激包括温度,光,磁,超声以及电场,而化学刺激包括pH,酶,特异分子识别。这些运载体系能够区别的增加药物在靶标区域的积累,显著地减少药物对机体的毒性。

Servant等人制备了基于石墨烯电响应的框架作为一种“按需”供应式药物运载系统。作者们阐明了石墨烯的热驱散效应在设计电响应水凝胶方面具有显著优势,并能通过减轻不必要的加热而保持它们的光学功能。Feng等人则设计了基于石墨烯的pH响应型纳米载体体系,用于化学与光热的联合治疗。这种联合治疗在肿瘤微环境的pH条件下起到了非常好的效果,克服了可能造成肿瘤细胞的多药抗药性,而多药抗药性恰是影响当今化疗的效果的主要因素之一。

Ma的团队利用前药的策略获得了冻干的,高载药率的b-拉帕醌(b-lapachone)的二酯衍生物胶束。在酯酶存在的条件下,这种前药会高效的转变成源药,使得醌氧化还原酶抗体(NQO1)介导的杀伤作用来杀伤非小细胞肺癌(NSCLC)细胞。Zhang等人构建了多肽与树枝状阿霉素结合的纳米粒子作为酶响应型的药物运载体系,用于肿瘤治疗;他们利用健康及荷瘤小鼠对载体在体外和体内层面进行了评估,结果表明此体系显著增强了疗效并降低了药物的副作用。

具备分子靶向功能的运载会提高化疗制剂的细胞毒性。Sun等人通过在金纳米笼表面修饰SV119,构建了一种靶向乳腺癌肿瘤干细胞的新平台。金笼的内部可以装载抗肿瘤药物,利用光热及化疗的协同疗法,彻底消灭肿瘤干细胞。Kim组发表了靶向相关的有趣的工作,他们利用高密度的核构建了粒子稳定的乳液液滴,用于输运200纳米以下的粒子至特殊的部位,例如它们利用重力介导的靶向到达眼睛较后的部位。

完整的“卟啉体”(porphysome)纳米粒子对光动力学治疗(PDT)是不敏感的,而Jin和他的合作者则制备了可被激活的纳米尺寸的(卟啉体)“信号灯”用于光动力学治疗。他们将卟啉体修饰上如叶酸等的靶向配体,促使其通过受体介导的内吞作用进入细胞。卟啉体的纳米结构在细胞内会被破坏,卟啉化合物从纳米粒子中散开,光动力活性被激活,进而有效地用于光动力学治疗。在纳米疗法中,(纳米载体)排出细胞的形式与进入细胞一样重要。胞外分泌率决定了(纳米药物)在细胞内的滞留时间,这对于治疗效能和细胞的最终清除都是决定性因素。Kim等人验证了纳米载体的表面功能化决定了胞外分泌的效率,这为纳米载体(的设计)提供了一种优化策略。

成像导向疗法最近受到了相当多的关注。Li等人对这种成像导向的药物运输进行了研究。在他们的工作中,他们将量子点(QD)包裹于一系列的介孔二氧化硅(mSiO2)中形成纳米粒子,再将这些纳米粒子表面修饰上酶响应型的细胞穿膜肽。利用这些纳米粒子,他们实现了对一种抗肿瘤药物的细胞核靶向运输,并通过实时的量子点荧光证明了靶向与药物输运的同步性。Pu等人在他们的成像工作中研制出磷酰胆碱包被的近红外半导体的聚合物纳米粒子,使其能够迅速细胞内化,对活性氧(ROS)高耐受,并满足对组织的深层光学穿透。这些纳米粒子可用作广谱的荧光标记制剂在活体动物中长期示踪原发肿瘤细胞。在另一项研究中,Wang及其合作者制造了一种双模态纳米探针,这种探针整合了一单对称的氟树突-花菁素染料分子以克服传统造影剂在定量19F MRI和荧光成像上的缺点。这种纳米探针在兼容定量和敏感的多模量生物成像中具有很大的潜力。

Fang等人研制出了具有磁性的核壳结构纳米粒子,该纳米粒子具有乳铁蛋白靶向和磁导向的双靶向模态,可以克服多药耐药并可同时包载阿霉素与姜黄素运输至细胞内,从而抑制脑胶质瘤生长。在另一项研究中,Topete等人制备了聚合物-金的纳米杂化物,可共同载带阿霉素和超顺磁氧化铁粒子(SPIONs),将其叶酸功能化后可用于成像和肿瘤治疗的一体化;他们证实这些纳米杂化物具有高选择性和协同的细胞毒性。另外,Kuang研究组利用具有淀粉样蛋白寡聚体性能特点的小肽衍生物自组装,构建了超分子纳米纤维;他们的结果表明,这种纳米纤维在体内和体外均能有效抑制肿瘤的发展,为抗肿瘤提供了一种新方法。

最近,基于纳米材料的疫苗的发展成为一个热点话题。Ahn等人阐述了一种新型的基于金纳米颗粒的肿瘤疫苗;他们证明金纳米颗粒能够有效将抗原呈递给树突状细胞,然后激活的细胞促进交叉呈递,最终诱导产生抗原特异细胞毒性的T-淋巴细胞应答。这些结果在癌症免疫治疗中具有很大的潜力。炎症组织的显著特征之一是各种活性氧(ROS)的存在。Yoshitomi 和 Nagasaki 制备了含硝基氧自由基的纳米颗粒,其具有ROS清除能力,可用于氧化应激损伤,如缺血再灌注损伤、结肠炎、小肠炎症的治疗。

纳米技术为发展有效的siRNA和DNA输运系统并用于治疗提供了很有前景的手段。碳点(carbon dots)作为一种纳米碳材料用于生物医学已被广泛开发。在Wang等人的工作中,荧光碳点被阳离子聚合物包被并用作运输siRNA和DNA的载体,同时在双光子显微镜下可起到成像探针的作用。在一篇综述文章中, Ku 等人对基于纳米技术的肿瘤靶向策略的最新进展进行了报道,包括被动靶向和主动靶向用于癌症治疗。具有多功能性的肿瘤治疗的siRNA纳米载体的最近进展也在那篇文章中被突出报道。Ukawa 及其合作者阐述了一个性质稳定温和的(neutralized)纳米粒子系统,这种纳米粒子由具有ss-剪切位点、可pH激活的类脂材料构建而成,可用作长效的、肝特异性基因运输系统。当携带无CpG启动子的pDNA时,这种纳米粒子通过静脉注射至体内,具有大于两周的循环半衰期,且既不会引起免疫应答,也不会产生肝毒性。

最后,在心脏疾病方面,Huang课题组利用温敏性甲基纤维素水凝胶系统,构建了多种可注射的细胞结构,包括细胞膜片片段、细胞体、核-壳胞体以及低氧混合细胞体,用于治疗缺血性心脏疾病;研究人员讨论了每种细胞结构的体外观察结果和体内治疗效果。

简而言之,在这篇特刊中发表的文章主题涉及用于靶向、成像和药物与基因可控释放几个方向的各种材料和方法,同时也将对过去几年里观念演变、当前发展趋势及新兴领域进行全面概述。从这些文章中可以看到,在开发用于各种治疗的先进药物运输系统的道路上,我们已经所取得了显著进步。

原文:Advanced Drug Delivery Systems for Therapeutic Applications

翻译:季天骄、吴美玉