纳米颗粒与药物共轭体的P-糖蛋白依赖性运输

作者:Kiat Hwa Chan, Charlotte A. E. Hauser;作者单位:新加坡生物工程与纳米技术研究所

Small-300x273来自佐治亚理工学院的一篇文章解决了目前在对抗癌症的战斗中的一个重要课题—对抗癌药物耐药性的发展,这种耐药性的产生可导致化疗疗效的丧失。如果不规避这个问题,除了开发新的抗癌药物,研究如何能减少对抗癌药物抗药性的发展也同样重要。否则,由于耐药性的不断发展,为开发新的抗癌药物而付出的努力就显得很多余了。为了解决这一关键问题,Dreaden等人关注了负责抗药性发展的其中一个分子靶点,即多药耐药P-糖蛋白(MDR1 P-gp)。P-糖蛋白是一种细胞膜蛋白,导致许多外源性化学物质流出,包括抗癌药,不包含癌细胞。这种流出行为导致杀死癌细胞的化疗效果更差。然而小分子药物通过P-gp的外排已得到了充分研究,在金纳米粒子(AuNPs)上的P-gp的作用还是未知的。这显然是重要的,要知道由于金纳米粒子作为一种有效的抗癌传输平台正变得越来越重要,已成功地进行I期临床试验。

为了研究P-gp金纳米粒子的作用,Dreaden等人通过聚(乙烯)乙二醇(PEG)接头将不同的大环内酯类抗生素连接在金纳米棒(AuNRs)上。这些大环内酯是用于P-gp的底物,所以用大环内酯对AuNRs进行修饰将有以下功能:(1)使AuNRs被接纳;(2)允许AuNRs的细胞内运输得到研究。Dreaden等人通过各种光谱方法证实了大环内酯类抗生素与AuNRs的结合在生物培养基中是稳定的。他们也通过细胞培养研究表明大环内酯类与AuNRs的结合增强了AuNRs的吸收。更重要的是,活细胞成像显示,大环内酯类-AuNR共轭体的P-糖蛋白依赖性外排行为比游离大环内酯要慢上5倍,表明AuNR有延缓大环内酯类流出的能力。这样的延迟效应在有P-糖蛋白抑制剂存在的条件下更为明显,导致流出延迟高达20倍。这些结果对利用抗癌药物对AuNPs的附着力来形成抗癌药物-AuNP生物共轭体具有重要意义,这可以使抗癌药物与P-gp抑制剂共同给药成为一种克服或减缓耐药性发展的有效途径。在对抗癌症的无情斗争中,这无疑将是的一个重大进步。

KHChan-225x300Kiat Hwa Chan分别在2003年和2005年获得了新加坡国立大学(NUS)化学专业的理学学士学位和硕士学位。在新加坡国立大学,他曾与Weng Kee Leong一起进行关于锇原子簇化合物的有机金属和生物有机金属化学方面的研究。他于2010年获得普林斯顿大学化学专业的博士学位,与约翰·T·格罗夫斯一起对分枝杆菌素(结核分枝杆菌的铁载体)在人体巨噬细胞中的运输进行化学生物学方面的研究。自从2010年以来,他一直在A*STAR的生物工程与纳米科技研究院(IBN),做博士后研究员。他目前正和Charlotte A. E. Hauser致力于超短肽水凝胶材料化学研究,重点在于了解这些水凝胶运用于药物运输时的性质。

Hauser-233x300Charlotte A.E. Hauser在麻省理工学院获得博士学位。她曾在巴黎的INSERM和在德国慕尼黑的马克斯 – 普朗克精神病学研究所工作。她是Octagene公司的创始人,即现在的Octapharma生物制药公司,是一家与瑞士Octapharma AG公司的合资企业。她目前是生物工程与纳米科技研究院(IBN)的领导者和首席研究科学家。她曾获得由德国联邦科技部的(BMFT),法国Société des Amis des Sciences,法兰西学院,和巴伐利亚研究基金会颁发的奖项,并当选为法国Société des Amis des Sciences的董事。她是美国医学与生物工程学院的董事(AIMBE),也是新加坡南洋理工大学的兼职教授。

原文:Highlight on “P-Glycoprotein-dependent trafficking of nanoparticle-drug conjugates”

翻译:郑永龙