【参赛作品】鱼与熊掌兼得:新型高转染效率低细胞毒性非病毒基因载体

近日来自伊利诺伊大学香槟分校的研究人员设计出了一类新型的阳离子非病毒基因载体,为实现高基因转染效率同时保持低细胞毒性的目标提供了新的思路。相关研究论文“Light-Responsive Helical Polypeptides Capable of Reducing Toxicity and Unpacking DNA: Toward Nonviral Gene Delivery”发表在2013年7月5日的《德国应用化学》(Angewandte Chemie International Edition)杂志上。

简单来讲,病毒载体是指以病毒为基础的基因载体,但细胞会把它们视为外源并触发免疫反应。而非病毒载体以其安全性、 低毒性、 低免疫反应等优点被寄予厚望。近年来研究人员对阳离子聚合物载体进行了大量研究,显示出了良好的应用前景。但是研究发现,虽然高阳离子密度能提高转染效率,但同时也是提高了细胞毒性。另一方面,较高的电荷密度通过与负载DNA的静电作用还会限制其在细胞内的释放。短链多肽的螺旋结构使其具备极强的穿膜能力,但由于其链长短,阳离子密度低,不能单独作为载体,因此通常与阳离子载体结合来达到穿膜释药的目的。此外,研究还发现短链多肽的螺旋结构也会带来细胞毒性。因此,设计出同时具备高阳离子密度并且低细胞毒性的非病毒基因载体是目前的研究瓶颈。

伊利诺伊大学的Jianjun Cheng副教授研究小组合成了一类带有高阳离子密度的螺旋聚多肽,其转染效率是商品化LPF2000的10~18倍。聚多肽结构中引入的光敏性硝基苄酯基团可以在紫外光或近红外光照射下脱除,裸露出的负电性羧基与正电基团之间的形成静电吸引。一方面破坏了聚合物的螺旋结构,同时还降低了载体的正电荷密度,有效的降低了载体的细胞毒性。这项研究实现了高转染效率和低细胞毒性这两个看似相矛盾的目的,为进一步研究智能、高效、靶向非病毒基因载体提供了新的思路和方法。