基于阳离子白蛋白的自组装纳米粒载siRNA用于靶向治疗肺部转移肿瘤

目前,肿瘤转移已经成为引起癌症病人死亡的首要原因,而肺部是肿瘤转移最常发生的部位之一。以化疗和放疗为主的传统癌症治疗手段疗效有限,并且伴有严重的全身副作用。基因治疗是癌症治疗的新兴技术,开发一种合理简便的靶向基因药物极有希望成为肺部肿瘤治疗策略的新突破口。小核酸干扰(siRNA)是一段21

23 个碱基对的RNA 双螺旋,发现于单细胞生物抵御病毒寄生的机制。siRNA可以高度选择性地结合靶标基因,降低甚至完全沉默目标基因的表达,从而引起一系列的细胞内信号通路变化,最终导致癌细胞程序性死亡。但是siRNA属于生物大分子,自身在体内极不稳定,而且无法选择性地在病灶富集以及进入靶细胞发挥治疗作用,极大地限制了其临床应用。因此siRNA传递通常需要由载体介导,阳离子载体是最为常用的一种基因药物载体,具有保护核酸不被降解以及促进传递效率等作用。不过由于阳离子载体在进入体内后容易与血浆蛋白等表面带负电荷的物质相互作用,进而迅速从循环系统清除,因此,从传统意义上讲阳离子载体应用有限。

近年来的一些研究表明,当以阳离子载体进行全身给药时,所携载的表达基因在肺部有十分特异而且高效的转染效率,而造成这一现象的原因正是因为阳离子载体与血浆蛋白的相互作用。基于这些发现,四川大学华西药学院孙逊教授课题组开发了一种基于阳离子牛血清白蛋白的新型siRNA传递系统,用于肺部转移性肿瘤的靶向治疗。通过对牛血清白蛋白进行表面修饰,得到了阳离子化的牛血清白蛋白(CBSA)。该载体材料能够与siRNA通过静电相互作用形成稳定的纳米粒。CBSA能够很好地保护siRNA不被RNA酶降解,明显增强siRNA在血清中的稳定性。更重要的是,通过对CBSA表面阳离子化程度进行优化,可以在保证材料低毒的前提下,维持高效的siRNA传递效率,并控制其在体内与血浆蛋白的相互作用,形成微米级别复合物被肺部毛细血管截留,从而使CBSA携载的特异性siRNA能够选择性的在肺部转移肿瘤富集,显著性地提高了siRNA药物的靶向性和治疗效率。该研究工作表明,基于CBSA的自组装纳米粒是一种优秀的siRNA传递载体,有希望成为针对肺部转移肿瘤的全新治疗策略。