能够模拟蛋白质结构的树状大分子

蛋白质分子是一类具备特殊功能的两性离子高分子。它们具有高活性、高特异性、低毒性、生物功能明确和有利于临床应用等特点,一直被认为是最安全有效的药物。因此,从分子仿生出发,设计和合成类似蛋白质的纳米颗粒/分子来提高诊断和治疗能力,对纳米药物开发具有十分重要的意义。树状大分子具有完美的球状结构和均一的粒径,一直被认为是能够和蛋白质分子比拟的合成高分子,是优秀的仿蛋白质分子的平台。而且树状大分子比蛋白质分子的结构更加稳定,中空的纳米空间可包载较小分子,是优良的超分子药物分子模型。但树状大分子表面众多的基团与蛋白质分子和细胞间的强烈相互作用使之具有较大的细胞毒性,在生物相容性方面远逊于蛋白质分子。通过表面修饰聚乙二醇的聚合物刷可以来降低其细胞毒性,但这种修饰破坏了与蛋白质分子的可比性,在直径和表面化学性质上已大相径庭。然而,通过单层两性离子修饰树状大分子,特别是羧基-氨基形式的两性离子修饰,能够得到与天然蛋白质分子表面非常类似的结构,获得与蛋白质分子类似的生物相容性。如果在此基础上再赋予某些天然蛋白质分子的催化和识别功能,就有望获得与蛋白质分子有类似结构和功能的合成仿生分子。

最近,浙江大学化学工程与生物工程学系陈圣福教授等以这一思路演示了这样一个仿蛋白质的功能分子。他们以五代聚酰胺-胺树状分子(PAMAM)为基础,制备了在分子内部携带荧光素钠,表面修饰羧酸类两性离子(CBAA)层模拟蛋白质的极性外壳和不同量的靶向基团精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-酪氨酸-赖氨酸环肽[c(RGDyK)]的纳米仿生超分子复合物。研究结果发现PAMAM外面仅有致密的两性离子单层时,该分子已显示出优秀的生物相容性。它既不会诱导纤维蛋白原聚集,也不表现出溶血、细胞毒性和体内毒性。在进一步c(RGDyK)修饰后,仿蛋白质分子表现出优异的专一性靶向能力,而且提高了c(RGDyK)的生物活性约100倍。这一仿蛋白质分子可被用于示踪、抑制新血管生成、细胞增生和迁移,为治疗血栓、骨质疏松和癌症提供了一种崭新手段。该研究结果发表在新期刊 Advance Materials Interfaces (DOI:10.1002/admi.201300059), 并成为该期刊当月浏览量最高的论文。