肿瘤微酸环境控制的“智能”肿瘤主动靶向纳米递送系统

从传统抗肿瘤化疗药物的递送到新型基因药物和蛋白药物的靶向给药,肿瘤主动靶向递送策略正在扮演着越来越重要的角色。主动靶向策略是利用肿瘤细胞表面过度表达的受体作为靶点,以特异性识别并结合受体的配体对纳米药物系统进行修饰,将特异性结合的性质转移到纳米药物系统上,达到靶向输送的作用。目前,主动靶向策略被证实可高效靶向作用于肿瘤细胞,增加多种药物向肿瘤细胞的递送。然而,由于作为靶点的受体在正常组织细胞不可避免的表达,所递送的药物,仍然会在正常组织蓄积。因此,构建高效的肿瘤靶向纳米药物系统仍然是当前肿瘤药物递送领域的一大难题。

复旦大学药剂学专业蒋晨教授课题组针对这一问题,进行了深入而细致的研究,显著地提升了肿瘤主动靶向递送策略的靶向效率,并显著降低了递送系统在正常组织的蓄积

在应用于肿瘤主动靶向策略的靶点中,转铁蛋白受体被认为是最有效的靶点之一。然而,转铁蛋白受体在正常组织细胞如肝、脾、肺、肾、脑细胞以及血管内皮细胞等的表达,使得以转铁蛋白受体作为靶点的肿瘤靶向给药系统在正常组织蓄积,导致抗肿瘤药物进入正常细胞,毒副作用提高。 为了更好的解决这一问题,并最终解决肿瘤主动靶向策略中的所有受体都在正常组织表达的这一共同难题,该团队综合考虑肿瘤组织和正常组织的病理、生理差异,将突破口放在肿瘤细胞外微酸环境上。“开创性”地采用亲水负电的“屏蔽”小分子二乙烯三胺五乙酸(DTPA)通过pH敏感腙键连接在转铁蛋白受体特异性配体多肽T7末端,然后以改装的靶向配体DTPA-T7修饰表面富氨基的树状高分子材料DGL,DGL可高效装载传统化疗药物、新型基因药物和蛋白药物,组装成肿瘤微酸环境控制的“智能”肿瘤主动靶向纳米递送系统。在正常组织血管内,靶向配体多肽被小分子屏蔽,无法识别正常组织细胞表达的转铁蛋白受体,小分子的亲水负电性进一步降低给药系统与正常细胞的接触(如图,右鼠为“智能”系统,肝脏和脑组织信号消失);在肿瘤组织,腙键被肿瘤微酸环境水解,“屏蔽”分子脱落,靶向配体T7暴露出来,识别并结合肿瘤细胞表面过表达的转铁蛋白受体,介导给药系统的内吞,使系统以pH敏感的内吞方式进入细胞,提高肿瘤细胞对药物的摄取,在主动靶向的基础上进一步降低正常细胞对药物的摄取。该策略实现pH敏感和主动靶向相结合,有望在主动靶向的基础上屏蔽在正常组织的蓄积,进一步提高肿瘤靶向性。

该工作设计的肿瘤微酸环境控制的“智能”肿瘤主动靶向纳米递送系统既具有转铁蛋白受体作为肿瘤靶点靶向效率高的优点,还具有可以解决“靶点受体在正常组织细胞表达导致肿瘤主动靶向多肽修饰的纳米给药系统在正常组织细胞蓄积”这一问题的优点,可以更好地应用于肿瘤靶向药物的递送。