抗肿瘤新药

《Advanced Materials》近期刊登了浙江大学药学院陈枢青教授课题组在抗肿瘤新药设计上的重要研究成果。论文第一作者是药学院2009级博士研究生潘利强。该论文是药学院目前独立完成的最高影响因子论文,全部研究工作均由本院师生在国内完成,这标志着该课题组的研究水平进入了国际前沿。

肿瘤难治,原因在于化疗药物在杀死肿瘤细胞的同时,对正常细胞的杀伤作用也很大,正所谓“杀敌一千,自损八百”,病人最后都是无法耐受化疗药物的毒性,而丧失治愈的机会。如果能够将毒性很大的化疗药物靶向送入到肿瘤细胞,在杀死肿瘤细胞的同时不对正常细胞造成损害,那么很多肿瘤患者将得以治愈,从而彻底改变肿瘤的绝症局面。

抗体偶联药物(Antibody-Drug conjugates, ADCs)俗称“生物导弹”,是利用抗体独特的靶向性质和细胞毒极强的药物偶联设计的一种抗肿瘤新药,能够精准地将药物富集在肿瘤组织,从而在杀死肿瘤细胞的同时对正常细胞没有毒性。2013年2月22日,美国食品药品管理局批准了罗氏制药公司的T-DM1上市,使ADC的研究成为抗肿瘤药物领域的热点。但是,抗体药物分子量很大,很多实体瘤不容易到达,制备困难,成本昂贵。因此,寻找合适的靶向载体仍然是一个亟待研究的关键性问题。

浙江大学药理毒理与生化药学研究所的陈枢青教授课题组,多年来一直致力于新型ADC的设计研究,在国内外最先提出“X”DC的概念,其中“X”代表所有可以靶向肿瘤细胞的分子,包括抗体和其他类型的分子。他们创新性地利用肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TNF-related apoptosis-inducing ligand, TRAIL)能够与肿瘤细胞表面受体结合后被肿瘤细胞快速内吞的特性,设计了一种新颖的TRAIL-MMAE偶联物(原理见示意图),研究显示该偶联物具有很好的特异性杀伤肿瘤细胞的作用。该论文从设计、合成、机理、体外活性评价和靶向实验等方面对TRAIL-MMAE偶联物进行了全面描述,表明该新型配体-药物偶联物可作为靶向抗肿瘤药物的前景,从而拓宽了ADC药物“弹头”的选择范围,诠释了“X”DC概念的正确性。尤其所选择的TRAIL不仅本身具有抗肿瘤作用,还具有分子量小,易于透过血管,内吞性能好,制备简单,成本较低等优点,为其进一步的新药研发奠定了基础,也为ADC理论的扩展做出了贡献。

原文链接:浙江大学药学院