利用多级pH响应实现高效药物传输

提高抗肿瘤药物的治疗效果、降低毒副作用是药学研究者长期努力的目标。理论上,静脉注射纳米脂质体可以将药物更多地运载到肿瘤和减少在正常器官的分布。美国FDA批准阿霉素脂质体(Doxil®)、长春新碱脂质体(MarqiboTM,AlocrestTM)等进入临床应用或临床试验。然而,机体和肿瘤组织对外来物质固有的系列防御屏障使这些纳米脂质体的作用远远低于预期。

在国家自然科学基金项目的资助下,中国药科大学药学院张灿教授课题组根据静脉注射药物的体内转运全过程:血循环-肿瘤组织-肿瘤细胞-肿瘤细胞内的作用靶点或特定细胞器,设计了能够突破该过程中全部屏障、输送更多药物到达肿瘤细胞内线粒体的纳米脂质体。该纳米脂质体具有“智能”特征,可以根据所经机体环境的pH值,灵敏地变化自身电性,选择性地维持自身完整并输送药物直至到达靶点。该“智能”纳米脂质体的关键构件是一种人工合成的小分子,其结构精密,由数个亲水氨基酸和疏水脂肪烃链组成并同时包含有pH敏感的离子键和pH敏感的共价键。在正常血液中性环境下,脂质体表现为负电性质,从而减少血浆调理素等的攻击,安全地从血循环转移到肿瘤部位。一旦接触肿瘤微弱酸性环境后,离子键会自动翻转成正电性,促进与负电性细胞膜的结合以及通过细胞内吞机制进入内涵体/溶酶体,实现细胞膜屏障的跨越。由于内涵体/溶酶体内具有更强的酸性,脂质体可以获得更多的正电荷,打破溶酶体膜内外的离子平衡,使大量细胞液被吸纳进入溶酶体,这种质子海绵作用最终使溶酶体膨胀破裂,实现了纳米脂质体的“越狱”而进入细胞质,降低了溶酶体酸性及酶环境对药物的破坏。在此同时,一直保持相对稳定的pH敏感共价键发生酸水解,阻止离子键在细胞液中性pH环境逆转成负电荷。正电性的脂质体在细胞内高负电位的线粒体膜上通过静电相互作用发生富集、融合及解体,释放药物,完成对肿瘤线粒体的破坏作用,促使肿瘤细胞凋亡。

这种针对药物输送全过程环境pH变化发生多级高度响应的创新设计实现了对肿瘤组织、肿瘤细胞以及细胞器的三重靶向,为线粒体靶点抗肿瘤药物提供了高效安全的载体平台。该项研究成果在近期《Advanced Materials》发表,并被选为封底故事,第一作者为莫然博士。