Small Methods: 蛋白质组学在新型PTM发现中的进展及其在肿瘤治疗中的应用

蛋白质翻译后修饰(post-translational modification,PTM)是一种动态并且可逆的蛋白质翻译后发生的化学修饰,该修饰的形成能够影响蛋白质的加工和成熟,可能改变蛋白质的理化性质、空间构象和稳定性,最终体现在蛋白质功能的改变。这些蛋白质翻译后修饰基团,主要分为化学来源的修饰基团和蛋白来源的修饰基团。化学小分子如磷酸基团、酰化基团等,结合在氨基酸残基上形成的修饰,主要参与改变蛋白理化性质,影响蛋白活性。而蛋白性质的修饰基团则作为信号调控蛋白质的运输、降解及细胞定位。这些修饰几乎参与了细胞所有的正常生命过程,并发挥着十分重要的调控作用。

由于蛋白质的修饰调控极其复杂,不同的组织中蛋白质修饰的种类和数量不同,生理条件的改变也会影响蛋白质的表达,复杂的情况加上之前鉴定技术的局限使得许多蛋白修饰至今尚未被鉴定到。随着高分辨率质谱及肽段富集技术的发展,不断有新的修饰种类被发现,特别是酰化修饰,如丙二酰化、丙酰化、琥珀酰化、丁酰化、2-羟基异丁酰化、β-羟基丁酰化等。目前已报道的蛋白质翻译后修饰超过400余种。这些新的蛋白修饰是动态的、可逆的,犹如 “开关”一般,严密调控细胞存活、增殖以及分化等生命过程。这些PTM的动态调节紊乱会引起许多疾病的发生,比如癌症等。

由此可见,高效鉴定修饰新位点、发现新修饰对深入理解蛋白质功能活动及疾病发展有着重要的意义。作者介绍了当前肽段富集技术的进展,包括抗体富集技术和化学探针富集技术,着重讨论了几种酰化修饰,如丙二酰化、丙酰化、丁酰化、琥珀酰化、巴豆酰化富集技术的应用及其生物学功能。由于生物体内修饰基团的动态变化是受对应的“Writer”、“Reader”和“Eraser”所调控的,因此,鉴定每种新型的修饰对应的调控者成为蛋白质翻译后修饰领域所要研究的另外一个科学难题。作者总结当前八种酰化修饰对应的调控蛋白(如乙酰化转移酶、去乙酰化酶等)及对应的抑制剂。正因为修饰调控的紊乱与癌症发生发展密切联系,因此许多调节因子抑制剂也成为治疗肿瘤的药物。最后作者对SIRT家族蛋白抑制剂、HDAC抑制剂及BET抑制剂在肿瘤中的研究进展进行总结。相关论文在线发表在Small Methods(DOI: 10.1002/smtd.201900041)上,暨南大学汪洋为论文的第一作者,何庆瑜和李斌为论文的通讯作者。课题受到国家重点研发计划“蛋白质机器与生命过程调控”重点专项项目“蛋白质修饰组的高维度鉴定及其功能网络”资助,编号2017YFA0505100。

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