生理响应凝胶递送表观遗传药物与PD-1抗体联合抗癌

在肿瘤发生发展的过程中,表观遗传性质的改变对肿瘤细胞成功“掩人耳目”起着至关重要的作用。比如,许多肿瘤的一个共同特征就是其肿瘤相关抗原(Tumor-associated antigen, TAA)启动子被高度甲基化,从而抑制了TAAs的表达,规避了抗原提呈细胞对肿瘤细胞表面抗原的摄取处理与提呈。

那么如何能让这些肿瘤细胞暴露出真面目?研究者们使用了一种表观遗传药物Zebularine,这是一种DNA去甲基化药物,能够与DNA甲基化转移酶形成共价复合物,抑制DNA甲基化,从而上调TAAs的表达,增强抗原提呈细胞对肿瘤表面抗原的摄取。此外,Zebularine还能够改变相关肿瘤免疫微环境,通过减少免疫抑制细胞等,减轻其对机体免疫应答的抑制作用,增加T细胞对肿瘤细胞的杀伤攻击作用。

众所周知,肿瘤细胞还是一只“披着PD-L1羊皮的狼”,可通过与T细胞表面的PD-1受体结合,抑制T细胞的活化和增殖。因此Zebularine联合PD-1抗体有望增强机体对肿瘤的免疫应答。

但是,PD-L1在正常细胞中均有表达,全身给予PD-1抑制剂,对正常机体有一定毒副作用。近日, Advanced Materials在线刊登了一种新型抗癌制剂:复旦大学药学院陆伟跃教授与加州大学洛杉矶分校(UCLA)顾臻教授团队合作,将表观遗传药物与免疫检查点抑制剂PD-1抗体,通过肿瘤微环境响应凝胶局部联合给药,在动物模型上验证了这种用药策略可有效抑制肿瘤的生长。局部治疗能潜在有效地将药物直接作用到肿瘤部位,因此我们设计了一种新型的原位注射凝胶,首先将PD-1抗体包载进纳米颗粒,再将纳米粒与Zebularine一起包载进凝胶材料中,通过局部注射,直接在瘤旁形成原位凝胶,缓慢释放药物,联合抑制肿瘤生长。该纳米凝胶采用碳酸钙纳米粒和活性氧(ROS)敏感凝胶材料,可响应肿瘤部位微环境(弱酸性条件和活性氧ROS),缓慢释放Zebularine和PD-1抗体, 实现抗肿瘤免疫联合治疗。

研究人员通过动物药效实验验证了这种联合药物递送策略的抗肿瘤效果。荷黑色素瘤模型鼠在给予这种疗法之后,显著地抑制了肿瘤的增殖,延长了模型鼠的中位生存期,并且有三分之一的模型鼠的生存期超过60天。此外,这种局部治疗方式还能有效诱导机体的全身免疫应答。通过建立多发性肿瘤模型,在一个瘤旁给予载药凝胶之后,发现远端肿瘤的生长也得到了抑制,提示该治疗策略在多发性肿瘤治疗中具有潜在的应用价值。为实现临床转化,团队将进一步在动物模型上评估制剂的安全性并优化有效性。

相关文章在线发表在Advanced Materials(DOI: 10.1002/adma.201806957)上。

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