Advanced Healthcare Materials: 基于新型生物可降解miRNA基因载体的肝癌多靶向基因治疗

肝细胞癌(HCC)是一种高死亡率的原发性肝癌。微小RNA(miRNA)是一类非编码小分子RNA (19~25nt) , 按照非完全碱基互补的原则,单个miRNA分子可利用3’端非编码区(3’-UTR)调控多个基因的表达,从而实现多靶向基因调控。在HCC的发生和发展过程中miRNA起着重要调控作用,尤其是肿瘤抑制性miR26a和miR122转录水平的下降会导致肿瘤细胞的异常增殖、化疗耐药和远端迁移。因此通过递送外源肿瘤抑制性miRNA,恢复肿瘤细胞内miRNA的平衡,是有望实现HCC的高效基因治疗的有效手段。但是,miRNA分子是一种荷负电的极性高分子,难以通过细胞膜进入细胞,无法完成治疗作用。裸露的miRNA分子在体内生理环境下极易被降解。因此,HCC的miRNA基因治疗的关键是构建一种安全、高效、稳定的基因载体。

近日,新加坡南洋理工大学Yong Ken-Tye教授课题组与国立云林科技大学陈致光教授课题组和深圳大学黄鹏教授课题组合作构建一种新型聚乙二醇化的生物可降解阳离子聚酯miRNA基因载体(PEG-BCPVs),该载体能够包裹miRNA形成粒径110n左右的微球结构,有效阻止核酸酶对miRNA降解作用,并成功将miR26a和miR122双类型miRNAs同时递送到HCC肿瘤细胞。在细胞内,PEG-BCPVs/miRNAs利用质子海绵效应成功实现miRNA的溶酶体逃逸进入细胞质。在转染效率、生物相容性和细胞毒性方面,PEG-BCPVs都明显优于商用转染试剂Dharma FECT 1。体外抗肿瘤实验结果表明,该基因治疗体系高效抑制肝癌细胞的增殖和侵袭能力,诱导细胞凋亡,增强化疗敏感性,并有效抑制肿瘤集落的形成。经过治疗后,显著抑制多个靶向致瘤基因的表达。

研究者相信,此项研究将会为HCC的基因治疗提供新的策略,同时为开展miRNA相关功能的研究提供一种新型的安全有效的转染试剂。该论文第一作者为深圳大学助理教授杨成彬博士,相关论文在线发表在Advanced Healthcare Materials( https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/adhm.201801318 )。

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