绿光更健康:光诱导按需生产的生物工程药物

信不信由你,你的身体能够产生一些对药物研究非常重要的神奇物质。以消化系统为例:它吸收食物中的营养后提高血糖水平,诱导机体产生胰岛素,接着促进细胞吸收糖分转化为能量。相反,传统药物通常是慢慢溶解的片剂形式,只能通过调节服用剂量和频率进行控制。

自然与科学存在这样巨大差异的原因是科学家很难复制出机体的第二天性:即在准确的时间和部位产生并释放特定数量的分子。更好地控制药物递送和释放在肿瘤治疗领域尤为重要。现有的化疗方法通常是全身给药,而不仅仅局限在肿瘤部位,往往造成化疗病人负荷较高。

为了寻找实现时间和部位双重控制的药物递送系统,来自莱布尼茨新材料研究所(INM)的Shrikrishnan Sankaran博士、INM和萨尔大学的Aránzazu del Campo教授以及合作者们借助了一个有名的“小帮手”:大肠杆菌。

早在三十多年前,科学界就提出大肠杆菌对人体无害。它因此成为目前为止研究最深入的细菌,并且已经广泛应用于药物生产。然而,近年来仅在人体外进行过应用研究。在生物技术应用中,利用大肠杆菌生产产品通常由化学物质控制。这也带来一个问题:化学诱导剂既不能完全控制药物生成的时间和位置,也不能控制所持续的时间。

大肠杆菌的结构简单,恰好适用于光遗传学的研究。细菌经光遗传学改造后,特定波长的光会诱导其产生蛋白质,从而实现药物递送在特定部位和时间的控制。

双吲哚dVio是一种模式药物,具有抗细菌、抗真菌和抗肿瘤的性质,可被整合到光遗传表达系统中。dVio合成的原料是L-色氨酸,合成所需的四种酶的基因也可以使用质粒表达,从而产生对470 nm蓝光的响应。值得注意的是,室内的光强已经足以诱导培养液和琼脂板中的细菌蛋白质表达。

水凝胶可以用作一种有生物相容性的细菌载体。与共价交联的聚丙烯酰胺水凝胶不同,琼脂糖凝胶可以支持活跃生长的细菌群落。培养介质中一旦加入表面活性剂Genapol C200,仅在室内光照下,细菌就能以2.5 mg/L/h的速率释放dVio。

为了评价递送系统的时间和空间的可控性,他们将含大肠杆菌的琼脂糖凝胶膜铺于孔板上,重复脉冲为100 ms、500 µW的470 nm波长的光,证明光强度与产生的dVio荧光线性相关。对数期培养实验表明:从第6天到第30天dVio的产生几乎不变,证实了这一系统的长期可行性。

光遗传表达方法前景广阔,但系统在没有光辐射时具有残余活性,推进临床应用时要注意避免。另外,表面活性剂的添加限制了该系统在皮肤相关的治疗和化妆品方面的应用。未来新系统的目标是使大肠杆菌生产药物,而不需要表面活性剂。

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