Advanced Functional Materials: 胰岛素长效智能释药系统研究

糖尿病患者需要长期的胰岛素治疗,临床上普遍采用胰岛素皮下注射,一日三次或更多,需要患者自行监测自身血糖水平,血糖很难保持平稳,易出现“峰-谷”现象,严重低血糖发生率较高。这种给药方式,不但顺应性差,还会带来一系列问题,比如,由于注射剂量无法智能调节可能较易引起低血糖症状、注射部位局部的高胰岛素血症、脂肪萎缩或脂肪增生等。现已开发的新型胰岛素制剂多为口服,肺部吸入,鼻腔给药的非长效非智能制剂,或胰岛素储库皮下埋植剂等长效非智能制剂;短效的胰岛素智能释放制剂也有研究报道。但这些方式很大程度上尚不能同时实现智能响应、快速释放、长效循环和安全准确等方面的述求。因此,设计并构建一种静脉注射的能够根据患者血糖水平智能释放胰岛素的长效给药系统,是临床胰岛素治疗糖尿病的迫切需要。

针对这些问题,四川大学高分子科学与工程学院引进人才张凌副研究员和华西药学院专职博士后林箐博士进行了合作研究,首次报道了由酶促反应介导胰岛素智能释放的静脉注射长效递药系统。该项研究首先对生物相容性良好的天然高分子葡聚糖进行结构修饰,合成了pH敏感的缩醛化葡聚糖,并以此为载体,搭载胰岛素及介导葡萄糖智能响应的相关酶系,构建具有葡萄糖响应性能的高载量胰岛素纳米内核(NPs);然后采用具有天然血液长循环特性和优良生物相容性的活性红细胞膜包裹NPs,进行表面修饰赋予该纳米递药系统体内长效循环的性能,从而构建了胰岛素长效智能释放给药系统。静脉注射给药后,当血糖正常时该纳米系统由于红细胞膜的掩护能在血液循环系统中稳定存在,当血糖升高时,红细胞膜上的葡萄糖转运体(GLUTs)将血液中的葡萄糖转运到纳米递药系统内部,该纳米粒内部的葡萄糖氧化酶系(葡萄糖氧化酶(GOx),过氧化氢酶(CAT))催化葡萄糖转化为葡萄糖酸,降低了血液中由红细胞膜构成稳定封闭的微环境的pH,从而引发载药基质缩醛化葡聚糖的酸降解反应,及时释放胰岛素,到达调节血糖的目的。本课题的开展将为长效智能释放胰岛素新剂型的研发提供坚实的科学基础和应用价值。该项研究得到了国家自然科学基金(81690260,81803447)的大力支持。“Erythrocyte-membrane-camouflaged nanoplatform for intravenous glucose-responsive insulin delivery”作为内封面文章发表于Advanced Functional Materials杂志(DOI: 10.1002/adfm.201802250),第一作者是博士研究生傅玉。

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