Advanced Healthcare Materials: 一种转铁蛋白介导的高靶向输送石墨烯纳米药物用于治疗脉络膜黑色素瘤

脉络膜黑色素瘤(CM)是一种成人最常见的眼内恶性肿瘤,目前临床治疗CM的主要困难在于CM的极易转移性,从而导致患者5年存活率不到50%,对患者的视力和生命造成严重威胁。CM的传统治疗方法包括手术治疗、放射治疗和化学药物治疗。手术治疗即局部切除术或眼球摘除式,不仅给患者带来巨大的损伤,并且很容易在手术过程中将肿瘤细胞挤入血管而发生全身转移。放射治疗存在术后瘤体未完全消除,易转移、复发,且对正常细胞具有较大的损害等多种缺点。而目前临床上的化学药物治疗手段,也受到化疗药物靶向性差,对正常细胞损伤严重等因素的限制而无法很好的推广。新型纳米材料(如石墨烯)的开发为高靶向输送和可控释放某些特殊抗肿瘤药物提供了可能。石墨烯的超大比表面积为药物的负载提供了绝佳平面,但是其天然的疏水性和较差生物相容性,制约了其在生物医学方面的应用。通过生物相容性高分子改性水溶性氧化石墨烯,能够较好的将石墨烯应用于药物载体,但是这些载体的进一步临床应用依然受制于众多不足,如复杂的石墨烯合成与改性工艺,有毒化学试剂残余,以及由于化学氧化还原带来的纳米片结构缺陷等。

温州医科大学眼视光学院/生物医学工程学院、眼视光学和视觉科学国家重点实验室刘勇课题组和合作者针对这些问题,通过简便高效的边缘功能化球磨法一步制备了亲水、生物相容性良好的聚乙二醇化石墨烯(PG)。这种方法使用简洁环保的球磨技术,能够大批量的制备高质量的功能化石墨烯,而反应过程中不需要使用任何的有毒化学试剂、氧化还原剂、催化剂之类的杂质。聚乙二醇的引入能够有效的提高石墨烯纳米片的亲水性和生物相容性,并能降低纳米药物与细胞之间的相互作用、延长药物半衰期、降低副作用。所制备的聚乙二醇化石墨烯由于其独特的二维平面结构,能够通过纳米增强渗透滞留(EPR)效应对肿瘤细胞产生一定的被动靶向性。本研究进一步在PG上共价引入转铁蛋白(Tf),以进一步提高其对肿瘤细胞的主动靶向性。转铁蛋白与转铁蛋白受体(TfR)介导的内吞作用是哺乳动物种经典的跨膜转运途径,可以用于日常细胞内铁的摄取。研究表明,TfR在某些恶性肿瘤细胞表面的表达量是正常细胞表达量的2-7倍,从而使得这些肿瘤细胞与Tf的亲和力是正常细胞的10-100倍,这就为我们基于Tf构建高靶向药物输送方式提供了可能性。

基于此,本研究率先证实了TfR在人眼脉络膜黑色素瘤细胞表面的高表达,并由此构建了Tf-TfR介导的抗肿瘤纳米药物输送途径,实现了针对脉络膜黑色素瘤细胞的高靶向药物输送; 通过跨膜内吞作用将抗肿瘤药物(如阿霉素)输送到肿瘤细胞内部,实现肿瘤细胞的高靶向杀伤,并有效抑制肿瘤细胞的转移。本研究所构建的Tf-PG-DOX纳米药物相对于其它抗肿瘤纳米药物体系,具有更高的肿瘤生长抑制率和在体肿瘤体积抑制率,并且具有更小的正常细胞和正常组织杀伤性,为临床抑制脉络膜黑色素瘤的生长乃至转移提供了新的思路。相关结果发表在Advanced Healthcare Materials (DOI: 10.1002/adhm.201800377)上。

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