siRNA靶向递送:具有转化前景的高分子标签

siRNA可以从基因层面上阻断蛋白功能,达到很多小分子化学药无法企及的药理效果。RNA干扰2006年获得Nobel奖,但是siRNA的医学应用现状仅限于有限的局部递送,因为缺乏有效的递送载体。目前,siRNA的递送主要通过阳离子载体材料和siRNA形成的纳米复合物来实现药物递送。阳离子载体既可以通过正负电相互作用装载siRNA药物,也有助于递送系统逃离溶酶体降解。尽管如此,这类正电载体也面临着诸多问题,比如阳离子材料的细胞毒性,对带负电的细胞膜的非特异性吸附作用,纳米粒大小非一致性以及纳米粒在体内循环系统中的稳定性等,致使DNA, RNA等生物制剂体内应用在过去五六十年中基本无解。 比如备受瞩目的CALAA-01,尽管设计精巧细致,但最终在三期临床失败,一个重要原因就是这类正电载体在人肾小球中会被人体带负电的天然高分子竞争破坏,提前释放siRNA药物。

siRNA递送越来越倾向于在单分子层面上通过生物偶联等方式实现递送。通过化学修饰,向siRNA引入胆固醇,GAlNAC等基团,改善siRNA分子的药代分布和靶向性。这类siRNA偶联体系目前已经展现出临床研究的前景。经管如此,这类递送体系的递送效率仍然偏低,并仅限于肝脏部位递送,主要是缺乏辅助siRNA规避溶酶体的功能。

针对这一问题,华盛顿大学Xiaohu Gao课题组致力于中性或偏负电性递送体系并成功开发了基于人体蛋白的分子标签辅助溶酶体逃逸(Nat. Biomed. Eng. 2018, 2, 326-337)。近期为了更好的实现医学转化,该课题组简化了设计,降低了成本,合成了一种高分子标签,粘贴siRNA偶联体系表面,辅助具有靶向性的siRNA逃离溶酶体。在该工作中,研究者合成了具有质子缓冲作用的高分子材料聚乙烯咪唑。聚乙烯咪唑类似于多聚组氨酸,在pH 5-7之间有很强的质子缓冲作用,水溶性很好,而且在中性pH下不带正电荷。为了将这一溶酶体规避材料粘贴在siRNA表面,研究者在聚乙烯咪唑的一端化学偶联上和siRNA有亲和作用的染料分子。当染料分子嵌入siRNA双链中后,聚乙烯咪唑就被粘贴在siRNA分子表面,从而形成以单个siRNA分子为核心,不带任何正电荷的siRNA/聚合物复合物 (见图)。由于和siRNA偶联的靶向分子的靶向性,该单核酸分子复合物对肿瘤细胞展现出良好的选择性,并适应于体内体外对肿瘤细胞的高效siRNA递送。该标签材料简单便宜,无毒性,易于大量制备并适用于任何siRNA序列,进一步开发具有良好转化前景。

相关工作以“Synthetic Polymer Tag for Intracellular Delivery of siRNA”为题,发表在Advanced Biosystems (DOI: 10.1002/adbi.201800075)上。

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