ATP/pH双响应纳米粒用于乳腺癌的靶向治疗

两亲性嵌段聚合物通过疏水作用的自组装能够形成纳米结构,可用于纳米载药体系的构建。然而,实现自组装所需的亲疏水嵌段比例要求限制了载药体系疏水核心的载药容量。复旦大学蒋晨教授团队基于抗肿瘤药物阿霉素蒽醌结构与双链DNA结构的嵌插作用,发现可通过ATP 敏感适配体与阿霉素键合材料的嵌插与疏水双重作用形成纳米粒。以酸敏感的希夫碱键将阿霉素与生物相容性聚氨基酸骨架进行共价连接,再与适配体复合,可同时满足提高载药量与实现纳米级自组装的需求。

炎症反应与代谢异常是乳腺癌肿瘤发展、侵袭和转移过程中的重要标志。缓激肽1型受体(bradykinin receptor 1, B1R)是缓激肽受体家族其中一种亚型,其内源性表达较低,但在乳腺癌等侵袭性腺管癌细胞上有异常的高表达,为乳腺癌的靶向治疗提供了新的靶点。此外,由于肿瘤细胞的高速增殖、酸性代谢产物堆积,胞内ATP水平(1-10 mM)显著高于胞外(<0.4 mM)且内涵体pH 达到5.0-5.5,这些肿瘤微环境专属病理、生理特征提供了纳米粒的响应释放机制。

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基于此,蒋晨教授团队设计了D-[des-Arg10]kallidin介导的靶向B1R受体的ATP/pH双响应纳米粒用于乳腺癌的治疗。以B1R天然配体D肽类似物D-[des-Arg10]kallidin作为靶向头基,以提高其在体内长循环过程中的稳定性。当纳米粒通过EPR效应蓄积到肿瘤组织后,可通过靶向头基D-[des-Arg10]kallidin的介导迅速被肿瘤细胞摄取,在胞内高浓度ATP与酸性环境作用下,嵌插作用随适配体与ATP的结合和希夫碱的断裂而被破坏,快速释放出大量阿霉素,提高对肿瘤细胞的特异性杀伤能力。该纳米制剂通过利用肿瘤细胞靶向与肿瘤微环境响应控制释药,为乳腺癌高效药物递送治疗提供了新的思路。相关文章在线发表在Small(DOI: 10.1002/smll.201602494)上。

 

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