[好文章,你推荐]Bioinspired Therapeutic Dendrimers as Efficient Peptide Drugs Based on Supramolecular Interactions for Tumor Inhibition**

四川大学国家生物医学材料工程技术研究中心胡成推荐的文章:

文章信息:Bioinspired Therapeutic Dendrimers as Efficient Peptide Drugs Based on Supramolecular Interactions for Tumor Inhibition**

DOI: 10.1002/anie.201500683

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.201500683/abstract

背景介绍

2015年9月,我将成为四川大学药剂学专业的硕士研究生。面对即将开始的研究生生活,我在巩固专业知识的同时也逐渐开始阅读一些专业文献,希望拓展视野并从中获得启示。Wiley Online Library收入的文献涉及到了化学、材料、生物医学等多个领域,经过几个月的查阅和学习,我受益匪浅。近年来,多肽科学飞速发展,肽类药物以其高的生物学活性、低的毒副作用而备受研究者关注。2003年,在中国肆虐的SARS 让肽类药物被人们广泛认知;胸腺五肽(TP-5)被用作预防和治疗型药物在抗击“非典”的一线广泛使用,显著降低了发病率和死亡率。肽类药物在治疗重大疾病(如,癌症)方面也取得了初步进展,少数的肽类药物已在肿瘤临床治疗中使用;但是肽类药物面临的重大难题至今没有妥善解决,如水溶性差、易被降解、摄取率低和成本高等问题。近期发表在Angewandte Chemie International Edition 上一篇关于治疗型肽类树状大分子的抗肿瘤研究性文章给予我重大启示;该研究成果至少具有以下两个重大突破:1.改变了树状大分子只能作为生物活性分子载体材料的命运,实现了树状大分子自身的生物学功能;2.构建了水溶性好、抗肿瘤活性高、合成简单及纯度高的新型肽类药物,实现了肽类药物的重大突破。该论文并被选为当期的封面文章之一。

封面含义解读,高度支化、端基具有抗肿瘤活性基团的肽类药物好比手中握满利器的章鱼;这些章鱼广泛分布于水域中,并能顺利克服生物膜屏障、有效的与肿瘤细胞的遗传物质抗争,并最终获胜而引起肿瘤细胞凋亡。

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1. 封面图片

文章摘要

这个研究工作以天然药物和活性物质为启发、充分利用肽类树状大分子结构特征与仿生特性,设计了外围富含色氨酸的肽类树状大分子(16个残基),大量的功能性残基旨在提高肽类药物抗肿瘤活性、水溶性和入胞效率。随后,作者通过一系列的实验证明了该肽类药物的治疗效果和作用机理。

基于天然多肽类药物结构与成分的启发,结合肽类树状大分子类球蛋白的结构特征,作者开发了第一例肽类树状大分子抗肿瘤药物。设计了表面具有16个官能团的色氨酸富集肽类树状大分子作为一种新型蛋白多肽类药物。通过肽类树状大分子的放大效应使表面富集色氨酸的吲哚环与核酸发生超分子作用,影响细胞周期进而引起多种肿瘤细胞的凋亡,从而抑制肿瘤细胞的生长,剩余的氨基酸残基可提高药物水溶性 (图2A)。通过质谱表征和HPLC实验结果可以看出 (图2B, 图2C),该肽类药物TRPDs被成功合成,纯度高达 99.9%。

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2. (A). TRPDs分子结构及抗肿瘤机理; (B). 质谱表征; (C). HPLC纯度分析

结果(纯度99.9%) 。

随后作者对该肽类药物TRPDs进行了生物学评价。首先,作者评价了该肽类药物对多种肿瘤细胞的抗肿瘤活性。实验结果如图3所示,肽类树状大分子药物TRPDs对各种肿瘤细胞均具有高效的抗肿瘤活性,且抗肿瘤活性随浓度增加而增强。对照组实验结果显示色氨酸、一代赖氨酸,色氨酸/一代赖氨酸混合物以及二代赖氨酸具有良好的生物相容性。

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3. (A) TRPDs对各种肿瘤细胞系的细胞毒性;(B). 不同浓度的色氨酸、赖氨酸、色氨酸/赖氨酸混合物以及二代赖氨酸对不同肿瘤细胞系的细胞毒性。

为了探究该肽类药物TRPDs的体内抗肿瘤效果,在4 周龄BABL/c 小鼠(约20-25g)建立4T1肿瘤模型,待肿瘤长至100 cm3时,将小鼠随机分组,将肽类树状大分子药物和对照组G2-Lys配置成一定浓度,然后对每只老鼠进行肌肉注射且每只100μL,每隔两天给药一次,共给药四次,同时每隔2天记录肿瘤大小及小鼠体重,观察期为21 天。通过H&E和免疫组化染色(图4)表明, TRPDs在体内同样具有高的抗肿瘤活性,该肽类树状大分子药物可以有效抑制肿瘤生长、新生血管和肿瘤增殖,并引起肿瘤细胞的凋亡。

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图3

推荐理由

作者通过合理巧妙的设计,系统性和逻辑性的数据验证,为我们提供了首例肽类树状大分子抗肿瘤药物,初步阐述了作用机制和治疗优势,展示了其良好的体内抗肿瘤效果。对于我来说,这篇文章颠覆了我的许多固有观念,它让我们了解到树状大分子不仅能作为生物活性分子载体材料,而且也实现了树状大分子自身的生物学功能——抗肿瘤活性。肽类树状大分子药物的特性很好的解决了现有肽类药物水溶性差、摄取率低、合成难度大等缺点,为新肽类药物的设计提供的了重要的参考价值。相信,通过进一步的发展,该肽类药物将能够在给药方式、肿瘤特异性识别等方向取得进一步改善,也将推动肽类抗肿瘤药物的全面发展。

 

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