双重pH敏感的电荷翻转聚多肽胶束用于肿瘤和细胞核靶向的药物传递

small肿瘤靶向药物传递是解决化疗药物选择性差、毒副作用强等问题的重要手段,通过赋予药物载体特定的靶向性,可以有效增强抗癌药物在肿瘤部位的富集和肿瘤细胞的摄取,提高治疗效果。利用肿瘤部位的EPR效应构建纳米尺寸的药物载体,以及在载体上修饰肿瘤靶向基团,是两种常用的靶向策略。此外,针对肿瘤组织特异性微环境可构建刺激响应型药物载体,例如在肿瘤微酸环境下可实现电荷翻转的药物载体可同时降低载体在正常组织的富集和增强肿瘤部位的摄取,有效提高肿瘤靶向效果。另一方面,细胞核是许多抗癌药物最终作用的靶点,细胞核靶向药物传递可克服耐药细胞的药物外排作用,使药物直接杀死肿瘤细胞,具有重要意义。

武汉大学化学与分子科学学院张先正教授课题组设计并合成了一种双重pH敏感的聚多肽胶束载体,通过对肿瘤微酸性和内涵体酸性的逐级pH响应,成功实现了肿瘤触发的药物摄取和细胞核靶向药物传递。相关成果在线发表在Small杂志上(DOI: 10.1002/smll.201402865)。

该团队首先合成了聚赖氨酸-聚亮氨酸两嵌段共聚物,再通过click反应将丁二酰氯修饰的Tat肽与共聚物连接起来,然后将聚赖氨酸侧链氨基与2,3-二甲基马来酸酐反应,得到的两亲性产物通过自组装形成负电荷胶束,用于包载疏水性药物。在肿瘤微酸性环境下,马来酰基快速水解,载药胶束发生由负电到正电的电荷翻转。Tat肽同时具有穿透细胞膜和细胞核靶向的效果,将其赖氨酸的侧链氨基丁二酰基化,可以有效屏蔽其细胞穿膜作用,而在内涵体的酸性条件下丁二酰基进一步发生水解,Tat肽恢复细胞核靶向功能。实验表明,该聚多肽胶束在pH7.4时保持负电性,可降低被正常组织细胞的摄取,而在肿瘤微酸(pH6.5左右)环境下快速发生电荷翻转,胶束载体变为带正电,可以有效提高胶束载体在肿瘤组织的摄取。而进入内涵体后,Tat肽修饰的丁二酰基发生水解,其细胞核靶向作用恢复,促进药物进入细胞核。该工作通过聚多肽赖氨酸侧链的两种酰胺化修饰,巧妙实现了对肿瘤微酸环境和内涵体酸性的双重pH响应,达到了肿瘤靶向和细胞核传递的效果,为智能型药物载体的构建提供了一种新思路。

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